编者按：对根治性切除术后新发转移的肾细胞癌（RCC）患者，血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）单药治疗曾是较长时间内的标准治疗方案，但传统TKI单靶治疗在长期控制病情方面仍存在未满足的临床需求。近年来，高选择性VEGFR-TKI正逐渐进入临床，且与免疫检查点抑制剂联合应用时，有望在靶向治疗和免疫治疗获益方面发挥协同效应，使患者实现持续临床获益。

 

 

 

（注意：以下病例简评仅系相关主治医生在执业过程中的病情回顾与评述，供医生读者科学交流和参考。个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况做出，并严格遵循医嘱。）

 

患者男性，58岁，于2023年1月30日入我科。

 

主诉：确诊右肾癌5年余，一线靶向治疗16个月后进展2月余

 

现病史：患者入院5年余前（2017年）醉酒后出现肉眼血尿，伴血凝块，后排尿困难，下腹部胀痛不适，外院检查示“右肾占位，考虑Ca可能”，于2017-07-11行“右肾根治性切除术”，术后病理示：（右肾）透明细胞癌，Fuhrman核分级II级，肿瘤未突破肾被膜；输尿管切缘无癌。术后接受白介素辅助治疗。入院3年余前（2019年8月），患者外院复查发现“左肺结节，考虑转移”，遂行“左肺肿瘤切除术”。术后病理示：（左肺上叶结节）小片透明细胞，切缘无肿瘤；结合免疫组化，考虑肾透明细胞癌转移。外院予培唑帕尼靶向治疗，并继续白介素治疗，自诉用药3个月后肿瘤明显缩小，但因副反应（手足指端硬结、疼痛，伴全身皮肤瘙痒不适），自行停用靶向药物，并单用白介素治疗并定期复查。2年余前（2020年10月），患者复查CT提示双肺小结节，较前增大；患者未重视。1年余前（2021年8月），患者复查CT提示肺结节增大（肺结节1.3*1.2cm），遂重启培唑帕尼靶向治疗，期间继续白介素治疗至2022-03-28。2月余前（2022年12月），患者复查CT提示：右侧腰大肌前方及髂血管旁淋巴结较前增大（2.1*1.5cm）；双肺结节较前增大、增多（1.5*1.3cm）。考虑疾病进展，遂停用靶向药物。患者为求进一步检查治疗，以“肾恶性肿瘤”收住入院。

 

诊断：转移性右肾透明细胞癌（双肺，右侧腰大肌前缘及髂外血管旁淋巴结转移（T1N0M1，Ⅳ期）

 

 

患者入院并完善相关检验检查后，治疗团队评估病情并核对入排，且患者及家属有参与临床研究意愿，入组II/III期临床研究FRUSICA-2，遂于2023-02-01开始予患者呋喹替尼（5mg，qd，用2周停1周）+信迪利单抗（200mg q3w）联合治疗，患者按方案治疗并规律复查，治疗6周期后疗效评价为疾病稳定（SD），至治20周期（2024-04-03）时疗效评价达到部分缓解（PR）。此后患者继续原治疗方案，至2025-02-13时因信迪利单抗治疗满24个月，按FRUSICA-2研究要求停用免疫治疗。

 

△2023年2月患者基线时CT（左）与2024年4月时CT（右）检查所见对比

 

患者2025-02-13起转为呋喹替尼单药治疗，剂量及用法同前，共治疗9个周期，后患者于2025-08-21复查CT及SPECT骨扫描，靶病灶疗效评价仍维持PR，但检查同时示胸12椎体存在转移可能，综合考虑疗效为疾病进展（PD），遂终止呋喹替尼治疗。

 

△2025年8月疗效评估时患者CT检查（右）较基线（左）对比

 

△2025年8月疗效评估时患者CT检查（上）及SPECT骨扫描（下）提示新发胸椎转移

 

 

患者出组研究后，于2025年9月换用靶免联合方案继续治疗，并使用地舒单抗（120mg，q3w）预防骨相关不良事件；末次电话随访（2026-02-04）时，患者自诉病情总体稳定。

 

 

本例患者为右肾RCC术后新发肺转移并接受转移灶切除术后，经培唑帕尼一线治疗后进展，双肺结节较前持续增大、增多，右侧腰大肌前方及髂血管旁淋巴结增大，遂入组FRUSICA-2研究接受呋喹替尼+信迪利单抗二线治疗，最佳疗效评价达到PR且维持超1年，自基线时起的无进展生存期（PFS）约30个月，直至患者新发胸12椎体骨转移，疗效评估为PD并终止治疗，后线治疗改为TKI+免疫检查点抑制剂。

 

本期病例提供者：重庆大学附属肿瘤医院泌尿外科陈函

 

 

对出现远处转移的晚期RCC患者，传统TKI单药一线治疗对部分人群可能难以实现长期病情控制，如本例患者一线使用的培唑帕尼，在较早开展的III期临床研究中报告其中位PFS约8个月[1]。目前靶免联合方案已在晚期RCC一线治疗中取得重要进展，其对于一线TKI治疗失败的二线治疗患者仍具有重要临床价值与探索意义。

 

本例患者在转移性疾病阶段经培唑帕尼一线治疗失败后，入组FRUSICA-2研究并接受呋喹替尼+信迪利单抗联合二线治疗，最佳疗效评估达到PR，总体PFS约30个月，且治疗期间患者未发生严重不良事件，提示联合治疗有较好耐受性。

 

随着晚期肾癌治疗方式的持续发展，其二线治疗领域仍存在诸多未被满足的临床需求。既往一线单纯TKI治疗失败的患者，二线可选择的靶靶联合方案虽较单药靶向治疗疗效有所提升，如依维莫司联合伏罗尼布中位mPFS为10.0个月、仑伐替尼联合依维莫司中位PFS为14.6个月；但临床仍有进一步优化的空间[2-3]。当前FRUSICA-2 III期研究结果证实，呋喹替尼联合信迪利单抗在晚期肾癌二线治疗中展现出显著的临床获益：BIRC评估的呋喹替尼联合信迪利单抗组中位PFS达到了22.21个月，显著优于对照组（阿昔替尼或依维莫司单药治疗）的6.90个月（HR 0.373，P<0.0001，下图）[4]。作为晚期肾癌二线治疗领域首个全国产靶免联合治疗方案，该研究结果已于2025年ESMO大会上进行口头报告，有望成为晚期肾癌患者二线治疗的一项新选择。

 

△FRUSICA-2研究III期部分PFS数据

 

肺转移是RCC最常见的远处转移之一[5]，本例患者在根治性切除术后2年时检出肺转移，并因此接受肺转移切除术、术后白介素及TKI辅助治疗，但仍不足以长期控制病情，且因培唑帕尼治疗不良反应停药；在检查发现肺转移进展后，患者第一时间未予重视，未立刻接受TKI治疗，后续使用培唑帕尼治疗取得超过1年的病情控制；疾病再度进展后，患者符合FRUSICA-2研究入组条件，遂入组并接受呋喹替尼联合PD-1抑制剂信迪利单抗治疗，二线治疗PFS最终达30个月。

 

△FRUSICA-2研究III期部分整体设计

 

呋喹替尼+信迪利单抗不仅在III期临床研究中取得良好的PFS数据，治疗客观缓解率（ORR）也达到60.5%（由BICR评估），显著优于阿昔替尼或依维莫司单药治疗对照组的24.3%（P<0.0001），提示呋喹替尼+信迪利单抗方案或可起到良好的缩瘤作用，值得一提的是，回顾该病例后期的进展模式，患者表现为孤立性的骨转移病灶进展，这在临床上属于典型的“寡进展”[4]。由于临床试验需严格按方案出组规定，在真实世界的临床实践中，对于此类寡进展患者，也许可以考虑探索不立刻更换全身系统性治疗药物，而是在维持原靶免方案的基础上，积极联合针对单一骨病灶的局部治疗（如局部立体定向体部放疗，SBRT）这一方案的可行性。本例患者在后续换用三线靶免联合方案后病情依然能够维持稳定，提示该患者若采用原方案联合局部放疗，同样有可能获得持续的临床获益。因此，后续临床实践与研究中，值得进一步探索该靶免方案与局部治疗（如SBRT）的配合，尤其是用于治疗过程中出现“寡进展”晚期RCC患者，以期最大化延长单线治疗的获益时间，进一步改善患者生存预后。

 

而基于FRUSICA-2研究结果，呋喹替尼+免疫检查点抑制剂方案也有望进一步推动中国晚期肾癌治疗格局变革，并考虑探索用于一线靶免联合方案经治人群等更多患者群体，以期拓宽在二线治疗中的应用范围，如本例患者进入三线治疗阶段，再度接受靶免联合方案，至末次随访时病情仍保持稳定，也提示靶免联合经治患者后续再度使用靶免联合方案仍有获益。尽管两项大型Ⅲ期临床研究CONTACT-03与TiNivo-2均未获得阳性结果，但需要注意的是：CONTACT-03中，既往长期免疫暴露或已导致肿瘤产生免疫耐药，再采用PD-L1抑制剂再挑战难以实现优效；TiNivo-2则因实验组TKI降低剂量致使药物暴露不足，无法有效抑制血管生成，同时两项研究对照组可能存在PD-1受体占有等问题[6-7]。鉴于抗血管生成治疗仍是肾癌治疗的基石，二线靶免联合治疗是否可观察到相似效应值得探索；同时，后续研究还应结合风险分层、生物标志物检测等明确联合治疗优势人群。

 

参考文献

 

[1]Motzer RJ，Hutson TE，Cella D，et al.Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma.N Engl J Med.2013;369(8):722-731.doi:10.1056/NEJMoa1303989

 

[2]Sheng X，Ye D，Zhou A，et al.Efficacy and safety of vorolanib plus everolimus in metastatic renal cell carcinoma:A three-arm，randomised，double-blind，multicentre phase III study(CONCEPT).Eur J Cancer.2023;178:205-215.doi:10.1016/j.ejca.2022.10.025

 

[3]Motzer RJ，Hutson TE，Glen H，et al.Lenvatinib，everolimus，and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma:a randomised，phase 2，open-label，multicentre trial.Lancet Oncol.2015;16(15):1473-1482.doi:10.1016/S1470-2045(15)00290-9

 

[4]Ye D，et al.2592MO Fruquintinib(FRUQ)plus sintilimab(SIN)versus axitinib(AXI)or everolimus(EVE)monotherapy as 2L treatment in pts with locally advanced or metastatic renal cell carcinoma(RCC):Results from phase III part of a randomized，open-label，active-controlled phase II/III study(FRUSICA-2).Ann Oncol.2025;36(supplement 2):S1298-1299.doi:10.1016/j.annonc.2025.08.3208

 

[5]Meacci E，et al.Lung metastasectomy following kidney tumors:outcomes and prognostic factors from a single-center experience.J Thorac Dis.2017;9(Suppl 12):S1267-S1272.doi:10.21037/jtd.2017.05.04

 

[6]Pal SK，Albiges L，Tomczak P，et al.Atezolizumab plus cabozantinib versus cabozantinib monotherapy for patients with renal cell carcinoma after progression with previous immune checkpoint inhibitor treatment(CONTACT-03):a multicentre，randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet.2023;402(10397):185-195.doi:10.1016/S0140-6736(23)00922-4

 

[7]Choueiri TK，Albiges L，Barthélémy P，et al.Tivozanib plus nivolumab versus tivozanib monotherapy in patients with renal cell carcinoma following an immune checkpoint inhibitor:results of the phase 3 TiNivo-2 Study.Lancet.2024;404(10460):1309-1320.doi:10.1016/S0140-6736(24)01758-6

 

 

往期回顾

 

 

 

 

 

材料编号：NP-ELU-26N242-Valid Until-2028-April

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