在消化道肿瘤精准治疗的版图中，胃癌的抗HER2治疗正处于一个前所未有的剧变期。自ToGA研究确立了曲妥珠单抗在一线的基石地位后，该领域研究进展并不顺利，尤其在二线治疗中，如何攻克肿瘤异质性带来的耐药难题始终是临床的“痛点”。

 

近日，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队发表的《胃癌抗HER2靶向治疗进展与展望》综述，为我们勾勒了这一领域的革新图景。与此同时，随着DESTINY-Gastric04（DG04）这一重磅III期研究在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的发表及相关适应症在中国的获批，抗HER2二线治疗已经完成了从理论突破到临床实践的闭环。

 

 

该综述强调，胃癌的HER2表达具有高度的异质性，现在肿瘤内部不同区域之间（瘤内异质性）、不同肿瘤病灶或不同蜡块之间（瘤间异质性）、以及不同时间跨度上（时间异质性）。这种HER2异质性是导致传统单抗药物及传统抗体偶联药物（ADC）在二线及后线治疗中纷纷折戟的主因。

 

为了更精准地指导用药，综述提炼并归纳了HER2表达水平的四分类概念：将HER2状态细化为高表达（IHC 3+或IHC 2+/FISH+）、中表达（IHC 2+/FISH-）、低表达（IHC 1+）及零表达（IHC 0）。这一分层逻辑本质上是为了适配以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新一代抗HER2药物的发展。不同于曲妥珠单抗高度依赖HER2分子的信号阻断，T-DXd凭借其高达8的药物抗体比（DAR）和“旁观者效应”，即便是在HER2表达水平较低或分布不均的组织中，也能通过释放出的DXd载荷穿透细胞膜，杀伤相邻的异质性癌细胞。

 

图1.HER2检测分层标准和推荐治疗策略

 

 

在沈琳教授团队梳理的临床策略中，HER2阳性胃癌二线治疗的格局重塑无疑是近年的核心。长期以来，HER2阳性胃癌二线治疗的标准方案为雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAM+PTX），但其获益空间有限。

 

DG04研究在III期头对头研究中向这一标准方案发起挑战。研究数据显示，T-DXd单药在二线治疗中的中位总生存期（OS）达到了14.7个月，对比RAM+PTX组的11.4个月，死亡风险显著降低了30%（HR=0.70;P=0.004）。在2年OS率这一长存指标上，T-DXd组（29.0%）较对照组（13.9%）实现了翻倍。

 

这一生存优势有力印证了综述中提到的观点：在后线治疗中，单纯的信号通路阻断已不足以克服耐药，必须依靠高效的细胞毒载荷精准“投送”。从DG04的疗效指标来看，T-DXd组的客观缓解率（ORR）高达44.3%，显著优于对照组的29.1%，这为二线患者争取到了更深的肿瘤退缩，并为更长的生存期奠定了基础。

 

图2.DG04研究OS结果

 

 

精准治疗的前提是精准检测。在肿瘤组织难以及时取得的临床场景中，液体活检可作为判断胃癌HER2状态的替代或补充方法。

 

研究发现，一线曲妥珠单抗治疗后，约有三分之一甚至更多的患者会出现HER2状态的丢失。HER2是一个动态变化的靶点，二线治疗的选择不应仅依赖于初诊时的病理报告。基于此，DG04研究及综述内容均一致指向了一个关键临床动作——进展后的再活检。DG04的成功原因之一在于其精准锁定了那些在二线时仍维持HER2阳性状态的患者。DG04研究的无进展生存期（PFS）结果显示，T-DXd单药组mPFS为6.7个月，较RAM+PTX组的5.6个月显著延长，疾病进展或死亡风险显著降低了26%（HR=0.74;P=0.007）。中国患者mPFS优势更突出，为7.2个月vs5.6个月（HR=0.62）。

 

图3.DG04研究PFS结果

 

 

任何药物的应用都伴随着风险。沈琳教授团队在综述中特别指出，ADC药物带来的间质性肺病（ILD）是临床管理的重点。在DG04研究中，T-DXd组的ILD发生率为13.9%，虽然数据略高于传统化疗，但绝大多数为1-2级的轻度事件。

 

这要求临床实践中争取T-DXd的生存红利时，必须建立起一套成熟的“早筛、早诊、早干预”体系，通过定期的胸部CT监测和对呼吸道症状的敏感捕捉，使大多数肺毒性事件实现可逆可控。未来，研究者也会通过开发更稳定的连接子、探索新靶点与载荷，以及优化联合等策略，在提升疗效的同时改善HER2 ADC药物的安全性。

 

 

抗HER2治疗的未来绝非孤立存在，而是通过多靶点协同及免疫微环境的重塑来实现疗效的阶梯式跳跃。目前，单纯的HER2阻断已面临平台期，临床研究的重心正转向“双抗”或“双通路协同”。

 

以国产双特异性抗体KN026为例，它能同时结合HER2的两个不同结构域，这种“双重锁定”不仅能更强效地抑制下游信号通路，还能显著促进HER2受体的内吞与降解。综述中特别提到了KN026联合KN046（PD-L1/CTLA-4双抗）的尝试，这种“双抗联合双抗”的去化疗模式，在I/II期研究中展现了令人鼓舞的安全性与初步疗效。这提示我们，对于那些无法耐受化疗副作用的胃癌患者，免疫微环境的激活与HER2靶点的精准打击相结合，可能是未来的重要出口。

 

 

理解耐药，是突破治疗瓶颈的捷径。研究发现，胃癌的耐药机制具有高度复杂性，主要涉及旁路信号通路的激活（如PI3K/AKT/mTOR通路、MET扩增等）、HER2蛋白表达的丢失等。DG04研究的成功，实际上也反向证实了：对于在一线曲妥珠单抗治疗后仍保持HER2阳性的患者，T-DXd是有效的序贯选择；但对于那些发生HER2表达丢失的患者，盲目续用抗HER2药物则无异于徒劳。临床应根据患者的耐药分型进行“排兵布阵”，如果患者存在瘤内高度异质性，应优先考虑具有旁观者效应的ADC（如T-DXd）。基于分子演变特征的精准序贯，正在取代过去“盲试”般的经验性用药。

 

综述进一步探讨了如吡咯替尼等HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的互补价值。TKI具有与大分子单抗或ADC不同的结合位点，能够穿透血脑屏障。研究也发现，吡咯替尼诱导的HER2内吞可大幅增强T-DXd等ADC的细胞内化，从而在体外及体内模型中显著提升其抗肿瘤活性，表现出明确的协同效应。

 

 

随着2026年1月T-DXd在中国正式获批HER2阳性胃癌二线适应症，沈琳教授团队在综述中所描述的“生物标志物驱动的分层策略”已成为现实。DG04研究不仅是一个临床试验的成功，它更像是一把钥匙，开启了胃癌抗HER2治疗的新纪元。

 

未来的探索方向将更加多元：从一线治疗中ADC联合免疫的“去化疗化”尝试，到围手术期ADC药物提升pCR率的临床研究，胃癌的精准治疗正逐渐告别“单兵作战”，走向多药联合、全线贯穿的新格局。对临床医生而言，深入理解病理异质性与临床证据的内在逻辑，方能在不断更新的指南中，为患者寻得通往长期生存的最优路径。

 

▌参考文献：

 

[1]谢意，关鹏飞，刘丹，陈杨，沈琳.胃癌抗HER2靶向治疗进展与展望.科学通报，2026，71(7):1431-1449.

 

[2]Shitara K，Van Cutsem E，Gümü?M，et al.Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer.N Engl J Med.2025;393(4):336-348.

 

[3]Chen Y，Jia K，Xie Y，et al.The current landscape of gastric cancer and gastroesophageal junction cancer diagnosis and treatment in China:a comprehensive nationwide cohort analysis.J Hematol Oncol.2025;18(1):42.

 

[4]Shitara K，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs ramucirumab(RAM)+paclitaxel(PTX)in second-line treatment of HER2+GC/GEJA:Primary analysis of the randomized，phase 3 DESTINY-Gastric04 study.2025 ASCO，LBA4002.

 

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CN-20260320-00007，有效期2028年3月20日