HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）长期以来缺乏精准高效的靶向治疗选择，尤其是在一线治疗阶段，患者既往治疗大多仅参照驱动基因阴性人群，以化疗或免疫+化疗方案为主，疗效有限且存在安全性问题，而新一代高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药的出现，为打破治疗困局提供了全新方向。近日，新型HER2-TKI宗艾替尼的Beamion LUNG-1研究数据再度登上《新英格兰医学杂志》（NEJM），报告用于初治患者高达76%的客观缓解率（ORR），且显示出强效的颅内抗肿瘤活性，有望成为HER2突变晚期NSCLC患者一线治疗的全新标准方案，本文将对此次最新研究数据进行介绍。
编者按：HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）长期以来缺乏精准高效的靶向治疗选择，尤其是在一线治疗阶段，患者既往治疗大多仅参照驱动基因阴性人群，以化疗或免疫+化疗方案为主，疗效有限且存在安全性问题，而新一代高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药的出现，为打破治疗困局提供了全新方向。近日，新型HER2-TKI宗艾替尼的Beamion LUNG-1研究数据再度登上《新英格兰医学杂志》（NEJM），报告用于初治患者高达76%的客观缓解率（ORR），且显示出强效的颅内抗肿瘤活性，有望成为HER2突变晚期NSCLC患者一线治疗的全新标准方案，本文将对此次最新研究数据进行介绍。
研究背景
约2-4%的NSCLC患者携带HER2突变，突变主要发生于HER2酪氨酸激酶结构域，且在生物学特征上显著区别于其他HER2变异；而从临床特征来看，HER2突变NSCLC表现出高度侵袭性、患者预后较差，且脑转移发生率高。尽管NSCLC的靶向治疗已取得长足进步，但相较于EGFR或ALK阳性NSCLC，HER2突变NSCLC的治疗获益仍非常有限，此前唯一获批的靶向药物是用于经治患者的抗体偶联药物德曲妥珠单抗（T-DXd），尽管其疗效尚可，但静脉给药对便捷性的影响，以及间质性肺病（ILD）风险均可能限制其临床应用。
宗艾替尼则是一种口服、不可逆、高选择性的HER2 TKI，此前在Beamion LUNG-1研究的1b期阶段，宗艾替尼即在不同状况的晚期或转移性HER2突变患者中表现出持久的抗肿瘤活性，且3级及以上EGFR相关不良事件罕见，并由此在美国（加速批准）、中国（附条件批准）及日本相继获批用于经治HER2突变晚期患者；本次报告数据则来自Beamion LUNG-1研究队列2及队列4，分别评估宗艾替尼用于既往未接受过治疗的晚期或转移性患者，以及活动性脑转移患者（含初治或经治患者）的疗效与安全性。
研究设计
试验设计与受试者
Beamion LUNG-1研究入组受试者均为18岁及以上、经组织学或细胞学证实的晚期或转移性NSCLC患者，且记录存在HER2酪氨酸激酶结构域突变。根据RECIST v1.1版评价标准，受试者需至少存在一个可测量且非中枢神经系统的病灶，且ECOG体能状态评分为0或1分。研究通过对存档或新鲜肿瘤样本进行中心实验室回顾性确认分析（采用Oncomine Dx Target Test），以验证HER2突变的准确性。
Beamion LUNG-1研究队列2纳入既往未接受治疗的非鳞癌患者，允许伴有稳定且无症状的脑转移（无论是否经治）；队列4则涵盖初治或经治患者，且入组时伴有活动性脑转移，但经研究者评估暂无需立即进行局部治疗。在队列1完成剂量选择分析后，新入组患者接受宗艾替尼120 mg QD治疗，以21天为一个疗程；在剂量选择分析前入组的患者则接受240 mg QD治疗，治疗持续至疾病进展、受试者撤回知情同意或出现不可耐受的毒性反应。
研究终点
队列2的主要终点为经盲态独立中心阅片（BICR）评估的系统性ORR，次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS），以及针对基线存在中枢神经系统病灶患者、根据RANO-BM标准评估的颅内客观缓解率；队列4的主要终点为经BICR评估的根据RANO-BM标准的颅内ORR，其次要终点涵盖DOR、根据RECIST 1.1及RANO-BM标准评估的PFS以及系统性客观缓解率，且所有安全性评估均采用NCI-CTCAE 5.0版标准。
统计分析
队列2计划入组70名接受120 mg剂量的患者，旨在确保在总I类错误控制在2.5%时，具有90%的效能拒绝ORR≤40%的原假设，其主要分析在所有受试者均达到疗效评价时进行；作为探索性队列，队列4预设样本量为30例以提供充足的信号探测能力，未进行确证性检验，研究整体的生存分析采用Kaplan–Meier法进行估算并利用Greenwood公式计算95%置信区间，安全性数据则通过描述性统计进行分析。
研究结果
临床特征与治疗概况
2023年11月7日至2025年8月21日期间，研究在澳大利亚、欧洲、亚洲和美国的53个临床中心共入组74例初治患者（队列2）及30例活动性脑转移患者（队列4），患者均接受宗艾替尼120 mg QD治疗。在剂量探索阶段，另有15例初治患者（队列2）和1例活动性脑转移患者（队列4）接受240mg QD治疗。
在接受120mg推荐剂量治疗的74例初治患者中，58%年龄超过65岁，女性占比50%，非亚裔占比45%；35%患者有吸烟史，30%在基线入组时已存在脑转移。中位治疗持续时间为14.0个月（范围：0-21个月）；截至数据Cut-off时，仍有46%的患者持续接受治疗。
疗效评估
队列2主要分析（数据截至2024年11月29日）结果显示，74例患者中有52例达到确认的客观缓解，对应cORR为70%（96.98%CI:58-80），与40%的预设ORR基准相比，具有显著统计学差异（P<0.001）。截至2025年8月21日的时间-事件结局随访数据显示，接受120mg剂量的初治患者中共有56例（ORR 76%;95%CI:65-84）达到确认客观缓解，其中8例（11%）达到完全缓解（CR），48例（65%）为部分缓解（PR）。
患者靶病灶直径总和较基线的中位最大降幅为59%（范围：-4%至-100%），中位至达到缓解时间（TTR）为1.4个月。在达到缓解的56例患者中，36%在数据Cut-off时仍维持临床获益，中位DOR为15.2个月（95%CI:9.8-NE），全部患者中位PFS为14.4个月（95%CI:11.1-NE）。50例携带HER2 A775_G776insYVMA突变的受试者ORR为84%（95%CI:72-92），而24例携带其它类型突变的患者ORR为58%。对于基线伴有稳定、无症状脑转移的22例受试者，根据RECIST 1.1标准评估的全身ORR为77%。
对队列4（活动性脑转移患者）的分析显示，至数据Cut-off时，根据RANO-BM标准评估的颅内确认ORR为47%（95%CI:30-64）；在23例既往未接受过脑部放疗的患者中，颅内ORR达57%。患者中位颅内DOR为6.9个月，中位颅内PFS为8.2个月。
△队列2/4患者的治疗缓解率及应答持续时间
安全性评估
在队列2中，99%（73/74）患者报告了任何级别的不良事件，其中45%患者发生3级或以上事件，研究者判定与治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率为91%，≥3级TRAEs发生率为19%，最常见TRAEs为丙氨酸转氨酶（ALT）升高和射血分数下降（各占4%）；有1例（1%）患者发生4级TRAE（中性粒细胞减少），未观察到5级（死亡）TRAE。
研究中共发生2例与治疗相关的2级间质性肺病或肺炎。研究中腹泻的总发生率为55%，其中1级占43%，2级占9%，3级占3%；所有治疗相关皮疹（24%）均为1级或2级。因不良事件导致剂量调整或终止治疗的比例分别为16%和9%。队列4患者的安全性特征与全人群一致，93%患者报告TRAEs，其中17%为≥3级，有1例4级TRAE（ALT升高）。
讨论
本研究评估了宗艾替尼一线治疗HER2突变晚期NSCLC的临床价值，研究结果显示，宗艾替尼在主要分析时的cORR即达到70%，而在预设的时间相关终点分析中，经独立评审中心评估的ORR进一步提升至76%，中位DOR和中位PFS分别达到15.2和14.4个月，且无论患者携带何种HER2酪氨酸激酶结构域突变，或基线时是否存在脑转移，均能观察到明确的临床获益，为一线治疗阶段即使用HER2靶向治疗初步指明了可行性。
同时，针对HER2突变NSCLC患者常见的脑转移及相应治疗需求，宗艾替尼展现了强劲的颅内活性，相关疗效数据与既往经治人群的数据高度一致，再度证实其穿透血脑屏障的能力。而在安全性方面，宗艾替尼表现出良好的耐受性、各类不良事件总体可控，且因药物设计上规避对野生型EGFR的抑制，与EGFR抑制相关的3级及以上不良事件（如腹泻、皮疹）发生率极低，TRAEs导致的减量或停药比例亦较低。
相较其它在研新药（如塞伐艾替尼/Sevabertinib）治疗HER2突变晚期NSCLC的临床研究数据，宗艾替尼已显示出一定优势，结合口服便捷性与疗效-毒性谱，宗艾替尼有望未来在一线治疗中取代化疗，相应III期临床研究（Beamion LUNG-2）正在进行中；此外，宗艾替尼用于早期NSCLC围术期治疗、联合ADC药物治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌的探索也在稳步推进，未来则需进一步明确其耐药机制（如HER2 C805位点突变等）及与其它治疗手段的最佳序贯或联合治疗模式，以期通过大规模前瞻性研究，全面明确宗艾替尼的临床应用价值。
参考文献：
Heymach JV，Yamamoto N，Girard N，et al.First-Line Zongertinib in Advanced HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.Published online April 15，2026.doi:10.1056/NEJMoa2516969
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