HER2是胃癌精准治疗的重要靶点，自2010年ToGA研究开启了抗HER2治疗时代以来，多种抗HER2治疗手段陆续在一线、三线及以上治疗取得进展，但二线抗HER2治疗却持续空白。2026年1月22日，基于DESTINY-Gastric04研究，新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准单药适用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。自此，T-DXd填补了胃癌二线抗HER2治疗空白，为胃癌抗HER2治疗树立了新的里程碑，将改写治疗格局。DESTINY-Gastric04研究PI、北京大学肿瘤医院张小田教授特别做客“HER2研究者说胃癌篇”栏目，回顾晚期胃癌抗HER2治疗发展史，从机制到临床研究剖析T-DXd临床表现，为胃癌患者更好地从抗HER2治疗中获益奠定基础。
编者按：HER2是胃癌精准治疗的重要靶点，自2010年ToGA研究开启了抗HER2治疗时代以来，多种抗HER2治疗手段陆续在一线、三线及以上治疗取得进展，但二线抗HER2治疗却持续空白。2026年1月22日，基于DESTINY-Gastric04研究，新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准单药适用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。自此，T-DXd填补了胃癌二线抗HER2治疗空白，为胃癌抗HER2治疗树立了新的里程碑，将改写治疗格局。DESTINY-Gastric04研究PI、北京大学肿瘤医院张小田教授特别做客“HER2研究者说胃癌篇”栏目，回顾晚期胃癌抗HER2治疗发展史，从机制到临床研究剖析T-DXd临床表现，为胃癌患者更好地从抗HER2治疗中获益奠定基础。
专家寄语
张小田教授：HER2是胃癌的明星生物标志物，历经20年的发展，对胃癌的治疗格局以及中国肿瘤医生的治疗理念产生了非常大的影响。HER2过表达可以驱动肿瘤生长、具有独特的免疫微环境，为抗HER2治疗策略提供了重要基础。对于一线曲妥珠单抗治疗失败的患者，DESTINY-Gastric04研究回答了T-DXd与现有标准的雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）二线治疗方案对比的问题，取得了无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）双阳性结果，增强了我们的信心。基于此，今年1月14日，T-DXd正式获得NMPA批准，单药适用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。该适应症的获批完全是我们预料之中的。
患者更长的生存时间、更好的生活质量源于更优秀的抗肿瘤治疗。T-DXd基于DESTINY-Gastric04研究获批二线治疗的适应症，将会写入指南，进一步加深我们对抗HER2检测、治疗、以及全程管理的深入理解。作为DESTINY-Gastric04研究的参与中心，我们在临床实践中确实看到了许多患者明确的生存获益、肿瘤退缩所带来的生活质量改善，也体会到了其较为安全的表现和不良反应管理的重要性，其优秀的数据将改写二线治疗格局，相信未来更多的医生也会在临床实践中得到深刻体会。
筚路蓝缕
晚期HER2阳性胃癌终迎全面抗HER2格局
胃癌是我国高发恶性肿瘤，5年OS率为33.53%，中位OS为28.68个月，晚期患者预后更差，其中IV期人群5年OS率仅为13.15%，亟待改善。精准治疗是提升胃癌治疗疗效的重要策略，HER2作为精准治疗的重要的靶点，在我国11.47%的胃癌患者中存在扩增或过表达[1]。自1986年首次在胃癌发现HER2过表达以来，抗HER2治疗已成为HER2阳性胃癌的重要治疗策略与开发方向[2]。
2010年，ToGA研究证实了大分子单抗药物曲妥珠单抗一线抗HER2治疗的生存获益，确立了胃癌抗HER2治疗的有效性[3]。十余年来，胃癌二线抗HER2治疗却难有寸进，Tytan研究的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼[4]、GATSBY研究的ADC恩美曲妥珠单抗（T-DM1）[5]、T-ACT研究的曲妥珠单抗[6]均未能较化疗改善OS，临床对HER2阳性胃癌的二线抗HER2治疗充满期待。
新型ADC T-DXd为此带来了转机。DESTINY-Gastric01研究[7]、DESTINY-Gastric06研究[8]先后在国际人群及中国人群证实了T-DXd在HER2阳性胃癌三线及以上治疗的有效性，展现了T-DXd可靠的抗HER2治疗作用。在此基础上，DESTINY-Gastric02研究[9]、DESTINY-Gastric04研究进一步确立了T-DXd二线抗HER2治疗地位，尤其是DESTINY-Gastric04研究中，T-DXd较当前标准的RAM+PTX二线治疗方案取得了疗效、安全性全面获益，补全了胃癌抗HER2治疗的最后一块拼图[10]。
2026年1月14日，基于DESTINY-Gastric04研究，中国NMPA正式批准了T-DXd二线抗HER2治疗适应症，使之成为当前中国首个且唯一获得批准的HER2阳性胃癌二线抗HER2治疗策略，标志着晚期HER2阳性胃癌迎来了全面抗HER2治疗格局。
全面获益
T-DXd铸就生存新高度，建立二线新标准
DESTINY-Gastric04研究[10]是首个胃癌二线抗HER2治疗取得阳性结果的III期临床研究，在疗效及安全性方面取得了全面突破。该研究纳入了494例既往接受过曲妥珠单抗联合化疗的HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部癌患者，包括约20%的中国大陆人群，分别予以T-DXd或RAM+PTX二线治疗。
DESTINY-Gastric04研究设计
在OS方面，T-DXd首次在HER2阳性胃癌二线治疗领域实现mOS突破一年，达到14.7个月，较RAM+PTX的11.4个月显著延长（HR=0.70，95%CI：0.55-0.90，P=0.0044）；同时，2年OS率较RAM+PTX翻倍，为29.0%vs 13.9%，为更多患者带来了更长的生存获益。
DESTINY-Gastric04研究OS结果
在mPFS方面，T-DXd同样首次在HER2阳性胃癌二线治疗领域实现mPFS突破半年，为6.7个月，较RAM+PTX的5.6个月取得了显著延长（HR=0.73，95%CI：0.59-0.92，P=0.0074）。尤为值得注意是，T-DXd在中国大陆人群的mPFS更加突出，达到7.2个月，意味着该方案可能更加适合中国患者。
DESTINY-Gastric04研究PFS结果
在安全性方面，T-DXd较RAM+PTX表现更优。在T-DXd中位治疗时间更长的前提下，T-DXd较RAM+PTX≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率更低，为50.0%vs 54.1%，导致减量和治疗中断的TEAE发生率也更低，耐受性更好。在临床关注的间质性肺病（ILD）方面，T-DXd的≥3级ILD发生率仅0.4%，无致死病例。中国人群耐受性可能更好，另一项DESTINY-Gastric06研究显示中国人群≥3级ILD发生率为0%。
作为当前HER2阳性胃癌二线治疗首个且唯一获批的去化疗单药方案，T-DXd不仅在疗效方面较当前标准二线治疗方案实现了mOS、mPFS的突破，还改善了安全性和耐受性，为临床实践带来了充分的循证医学证据。在此背景下，《ESMO泛亚洲临床实践指南：胃癌诊断、治疗和随访(2024)》[11]、《NCCN胃癌临床实践指南2026v1》[12]均推荐T-DXd为HER2晚期胃癌二线及以上优选高级别推荐方案，建立了HER2阳性胃癌的二线治疗新标准。
寻本溯源
强效源于结构与机制设计
曲妥珠单抗经治后进展的HER2阳性胃癌具有复杂的耐药机制，包括HER2表达异质性、免疫微环境改变、信号通路改变等，导致传统的TKI、ADC以及曲妥珠单抗再挑战失败。T-DXd在二线抗HER2治疗成功得益于其结构与机制的优化设计。
T-DXd是由人源化IgG1曲妥珠单抗和拓扑异构酶I抑制剂DXd通过GGFG四肽连接子偶联而成。抗体部分曲妥珠单抗可精准识别并靶向结合HER2表达的肿瘤细胞，实现细胞毒载荷精准输送，同时抗体部分保留了曲妥珠单抗的生物活性，发挥抗肿瘤作用。细胞毒载荷DXd效力是伊立替康活性代谢产物SN38的10倍，且与紫杉类不同机制化疗药物无交叉耐药。四肽连接子在血液系统中可保持高度稳定，仅在肿瘤细胞内被特异性高表达酶切断，释放细胞毒载荷。单个抗体可携带约8个细胞毒载荷DXd，又因DXd具有膜透性，可以穿过细胞膜杀伤周围肿瘤细胞，发挥“旁观者效应”，从而克服了HER2异质性等导致的传统抗HER2治疗耐药问题。
新型HER2 ADC的作用机制[13]
在胃癌的诸多抗HER2治疗药物中，T-DXd兼具靶向治疗的高效抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和化疗的强效细胞毒作用，双重抗肿瘤机制使之率先在胃癌二线治疗取得突破。此外，该领域还有非曲妥珠单抗作为抗体部分的ADC、新兴的HER2双抗类药物正在积极探索中，未来将为胃癌抗HER2治疗带来更多选择，令人期待。
总结
从大分子单抗、TKI到ADC，胃癌的抗HER2治疗历经十余年的发展，终于在2026年新元伊始，由T-DXd补齐了二线抗HER2治疗最后一块拼图，形成了从一线到后线的完整抗HER2治疗格局。依托T-DXd靶向治疗、细胞毒作用的独特双重机制，DESTINY-Gastric04研究中T-DXd在疗效、安全性方面全面战胜了当前的标准二线治疗方案，延长了患者的生存时间，提升了患者的治疗体验。此前，T-DXd已在我国胃癌三线及以上治疗中应用了数年，已形成了良好的可及性，在临床中积累了丰富的实践经验。随着T-DXd二线抗HER2治疗新适应症的获批，相信其必将在接下来的《CSCO胃癌诊疗指南》更新中，获得应有的推荐地位，让我们共同期待！
参考文献：
[1]Chen Y，Jia K，Xie Y，et al.The current landscape of gastric cancer and gastroesophageal junction cancer diagnosis and treatment in China:a comprehensive nationwide cohort analysis.J Hematol Oncol.2025;18(1):42.Published 2025 Apr 15.doi:10.1186/s13045-025-01698-y
[2]Sakai K，Mori S，Kawamoto T，et al.Expression of epidermal growth factor receptors on normal human gastric epithelia and gastric carcinomas.J Natl Cancer Inst.1986;77(5):1047-1052.
[3]Bang YJ，Van Cutsem E，Feyereislova A，et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3，open-label，randomised controlled trial.Lancet.2010;376(9742):687-697.doi:10.1016/S0140-6736(10)61121-X
[4]Satoh T，Xu RH，Chung HC，et al.Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations:TyTAN--a randomized，phase III study.J Clin Oncol.2014;32(19):2039-2049.doi:10.1200/JCO.2013.53.6136
[5]Thuss-Patience PC，Shah MA，Ohtsu A，et al.Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(GATSBY):an international randomised，open-label，adaptive，phase 2/3 study.Lancet Oncol.2017;18(5):640-653.doi:10.1016/S1470-2045(17)30111-0
[6]Makiyama A，Sukawa Y，Kashiwada T，et al.Randomized，Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer:WJOG7112G(T-ACT Study).J Clin Oncol.2020;38(17):1919-1927.doi:10.1200/JCO.19.03077
[7]Shitara K，Bang YJ，Iwasa S，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer.N Engl J Med.2020;382(25):2419-2430.doi:10.1056/NEJMoa2004413
[8]Peng Z，Chen P，Lu J，et al.Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma(DESTINY-Gastric06):results from a single-arm，multicenter，phase 2 trial.EClinicalMedicine.2025;87:103404.Published 2025 Aug 11.doi:10.1016/j.eclinm.2025.103404
[9]Van Cutsem E，di Bartolomeo M，Smyth E，et al.Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen(DESTINY-Gastric02):primary and updated analyses from a single-arm，phase 2 study.Lancet Oncol.2023;24(7):744-756.doi:10.1016/S1470-2045(23)00215-2
[10]Shitara K，Van Cutsem E，Gümü?M，et al.Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer.N Engl J Med.2025;393(4):336-348.doi:10.1056/NEJMoa2503119
[11]Shitara K，Fleitas T，Kawakami H，et al.Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis，treatment and follow-up of patients with gastric cancer.ESMO Open.2024;9(2):102226.doi:10.1016/j.esmoop.2023.102226
[12]National Comprehensive Cancer Network®.NCCN clinical practice guidelines in oncology（NCCN Guidelines®）:Gastric Cancer.Version 1.2026.2025.12.12.Available at:https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf
[13]Drago JZ，Modi S，Chandarlapaty S.Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy.Nat Rev Clin Oncol.2021;18(6):327-344.doi:10.1038/s41571-021-00470-8
张小田教授
北京大学肿瘤医院副院长
北京大学肿瘤医院内蒙古医院执行院长
主任医师、教授、博士生导师
科研方向：消化系统肿瘤（胃癌）防诊治一体化的临床与基础研究
首届国家杰出医师
北京市“登峰”人才培养计划团队负责人
消化系肿瘤整合防治全国重点实验室PI
中国临床肿瘤学会理事、胃癌专家委员会副主任委员等
中国抗癌协会理事、肿瘤信息化管理专业委员会主任委员等
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会秘书长
北京癌症防治学会胃癌防治专家委员会主任委员
致力于推动我国胃癌等消化系统恶性肿瘤精准诊疗水平走向国际前沿，牵头临床研究推动10种药物/方案进入临床实践，获批专利10项；近5年以第一或通讯作者（含共同）在JAMA、Nature、Lancet、JCO等主刊/子刊发表文章33篇，总影响因子447分，单篇最高引用371次；撰写指南27项，24项研究改写33项国内外指南。
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