过去十年，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗格局发生了深刻变革。既往，雄激素剥夺疗法（ADT）是该领域的唯一系统治疗选择；而如今，以ADT为基础的联合治疗方案（包括双药或三药组合）已成为标准治疗模式，显著改善了不同肿瘤负荷及风险分层患者的生存获益。随着联合治疗应用的日益广泛，在诊断时进行基因组和分子特征分析，正成为极具潜力的临床实践方向。
编者按：过去十年，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗格局发生了深刻变革。既往，雄激素剥夺疗法（ADT）是该领域的唯一系统治疗选择；而如今，以ADT为基础的联合治疗方案（包括双药或三药组合）已成为标准治疗模式，显著改善了不同肿瘤负荷及风险分层患者的生存获益。随着联合治疗应用的日益广泛，在诊断时进行基因组和分子特征分析，正成为极具潜力的临床实践方向。
亮点抢先看：
1、BRCA1/2、PTEN和SPOP等基因突变在晚期前列腺癌中较为常见，可提供重要的预后信息。
2、近期和正在进行的III期临床试验（包括AMPLITUDE、CAPItello-281和TALAPRO-3等研究），有望为mHSPC的个体化治疗积累循证医学证据。
3、未来可通过整合胚系、体细胞和转录组数据以及临床特征，制定mHSPC的个性化治疗策略。
从强化治疗到个体化治疗
约5%-10%的前列腺癌患者在确诊时已处于转移阶段，而在局部治疗后出现复发的患者更多；早期实施强化系统治疗，对于改善这类患者的预后至关重要。一系列里程碑式的临床试验已经确立了雄激素剥夺疗法（ADT）联合雄激素受体通路抑制剂（ARPI，如阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺等）作为当前的标准治疗方案，并在各个亚组中均观察到了一致的总生存期获益。
在此基础上，三联疗法——即在ADT和ARPI的基础上加用多西他赛，在PEACE-1和ARASENS等关键试验中进一步延长了患者的生存期，特别是对于那些初诊或具有高肿瘤负荷的患者，三联疗法的疗效更为突出。这些研究还揭示了两个重要的预后指标：肿瘤负荷（根据CHAARTED评分分为高肿瘤负荷组和低肿瘤负荷组）和转移时间（同步转移组与异时转移组）。这两个因素独立影响患者预后，并成为指导治疗强度选择的重要依据。
随着强化治疗方案的逐渐确立，未来的研究重点将转向基于肿瘤生物学特性的个体化治疗策略。这意味着，除了传统的临床变量外，我们还需要综合考虑患者的胚系和体细胞遗传数据，以实现更加精准和有效的治疗。
基因检测：胚系和体细胞的启示
在晚期前列腺癌中，分子改变是普遍存在的现象。约有12%的转移性前列腺癌患者携带胚系DNA损伤修复基因突变，其中以BRCA2、ATM或CHEK2基因的突变最为常见。此外，通过体细胞检测，还能识别出同源重组修复（HRR）、PI3K/AKT信号通路、错配修复（MMR）以及其他关键基因（如SPOP和TP53）的获得性改变。
对于mHSPC患者而言，在病程早期进行胚系和体细胞DNA检测具有重要价值。这不仅有助于更准确地判断患者的预后情况，还能为治疗方案的选择提供有力指导，并帮助患者筛选适合参加的临床试验。同时，这种检测还有助于开展患者家族检测，进一步了解疾病在家族中的遗传情况。
为了优化诊疗价值，建议在患者诊断时常规进行基于组织的二代测序。若因某些原因无法进行组织测序，液体活检也是一个可行的替代方案。并且，在疾病进展的过程中，应尽可能重复进行检测，以便及时捕捉肿瘤分子特征的变化，为治疗调整提供依据。
有临床价值的基因改变及其治疗意义
HRR改变
携带BRCA1/2突变的肿瘤常表现出侵袭性特征，但对PARP抑制剂敏感；奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利等药物现已成为mHSPC治疗的重要组成部分。如，3期AMPLITUDE试验证实，尼拉帕利联合阿比特龙和雄激素剥夺疗法（ADT）可改善HRR突变mHSPC患者的影像学无进展生存期（PFS）。
PI3K/AKT通路和PTEN缺失
约四分之一的mHSPC患者存在PTEN缺失，PTEN缺失可激活AKT信号通路并预示不良预后。CAPItello-281试验表明，在PTEN缺失患者中，卡匹色替联合阿比特龙和ADT可改善影像学PFS，验证了PTEN作为预测性生物标志物的价值。
SPOP突变
SPOP突变是疾病进程中最早出现的改变之一，定义了一种独特的、雄激素驱动的亚型；该亚型可增强AR信号通路增强并对ARPI敏感。回顾性数据表明，该亚型疾病的病程进展较为缓慢，且存在降低治疗强度的潜力，目前正在研究。
错配修复缺陷/高微卫星不稳定性
约3%的转移性病例存在错配修复缺陷，导致微卫星不稳定性高，并对免疫检查点阻断疗法表现出强烈的反应。尽管这类肿瘤较为罕见，但识别它们凸显了通用分子分析的价值。
转录组（RNA测序）分析
基于RNA的AR活性、血管生成和免疫浸润特征正越来越多地纳入预后模型，并可能与DNA改变信息互补，从而指导治疗决策。
生物标志物驱动的临床试验正在重塑mHSPC治疗格局
多项近期完成和正在进行的3期临床试验正在将这些前沿进展转化为临床实践。这些试验标志着治疗策略从统一强化治疗，向生物标志物指导的强化治疗转变。
最佳的mHSPC临床治疗将越来越依赖于临床表型与分子基因型的综合分析：
1.高瘤负荷、新发疾病通常可从三联疗法中获益。
2.低瘤负荷或异时性疾病使用ARPI双药方案可实现持久控制，尤其是在基因组预后良好的肿瘤（例如，SPOP、HRR/PTEN完整人群）。
3.鉴于HRR或PTEN改变的肿瘤患者中PFS有所改善，因此对于此类患者，应尽早引入靶向药物。
结论
mHSPC的治疗模式在过去十年中经历了显著变革。随着治疗理念的不断进步，如今强化治疗与生物标志物驱动的个体化治疗理念深度融合。通过整合胚系、体细胞及转录组数据，并结合临床因素，临床医生得以摒弃“一刀切”的强化治疗方案，转而实施更为精细化的个性化治疗。这种转变有望确保每位患者都能在最佳时机接受针对其特定生物学特征的治疗，从而实现了治疗效果的最大化。
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