HR+/HER2-乳腺癌约占所有乳腺癌病例的70%[1]，尽管内分泌联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已成为晚期一线治疗的标准方案，并显著延长了患者生存期，但随之而来的耐药问题已成为临床亟待破解的难题。在“后CDK4/6i时代”，患者后续治疗选择缺乏标准方案，且患者预后往往呈“断崖式”下跌，临床亟需高效且安全的创新方案。
编者按：HR+/HER2-乳腺癌约占所有乳腺癌病例的70%[1]，尽管内分泌联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已成为晚期一线治疗的标准方案，并显著延长了患者生存期，但随之而来的耐药问题已成为临床亟待破解的难题。在“后CDK4/6i时代”，患者后续治疗选择缺乏标准方案，且患者预后往往呈“断崖式”下跌，临床亟需高效且安全的创新方案。
随着中国创新原研TROP2 ADC药物芦康沙妥珠单抗（SKB264）在OptiTROP-Breast02研究中取得突破性成果，HR阳性晚期乳腺癌的后线治疗格局正迎来前所未有的变革。在此背景下，肿瘤瞭望特邀南昌市人民医院陈文艳教授、浙江省肿瘤医院陈占红教授、中国医科大学附属第一医院石晶教授齐聚云端，深度解析“后CDK4/6i时代”的临床未竟之需，探讨TROP2 ADC在HR阳性乳腺癌中的治疗价值及未来前景。
“后CDK4/6i时代”的严峻挑战与临床未满之需
问题一
HR+/HER2-乳腺癌占所有乳腺癌约70%[1]，内分泌联合CDK4/6i为晚期一线标准方案，显著延长患者生存。但也带来了新的临床问题，目前对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的患者缺乏标准的后续治疗方案，成为亟待破解的临床难题[2]。首先想请教各位专家，当前“后CDK4/6i时代”下的乳腺癌精准诊疗具体存在哪些未满之需？
陈文艳教授：确实，在临床实践中，目前CDK4/6i联合内分泌治疗进展的患者存在着巨大的未被满足的临床需求。我将从以下三个维度来分享我的观点：
首先，耐药后患者的治疗选择极度匮乏，疗效天花板显著降低。HR+/HER2-晚期乳腺癌经CDK4/6i联合内分泌治疗进展后的患者，整体疗效差强人意。数据显示，这部分耐药后的患者中位无进展生存期（mPFS）通常不足6个月，总生存期（OS）获益有限，远未达到临床预期。虽然postMONARCH等研究探索了CDK4/6i的跨线治疗，但其对比单药氟维司群的绝对获益仅为0.7个月[3]，临床获益有限。此外，现有的后线靶向治疗药物多受生物标志物限制。例如，PI3K抑制剂仅适用于PIK3CA突变的患者，而这一突变在HR+/HER2-人群中的发生率仅为31%-40%，意味着超过六成的患者失去了这类靶向治疗的机会[2]。
其次，传统化疗存在明显的安全性短板，患者耐受性差。在我国，化疗仍是“后CDK4/6i时代”的主要序贯方案，但多药化疗带来的骨髓抑制、胃肠道反应、脱发及乏力等不良反应发生率较高，这让很多患者都谈化疗而色变，特别是对于晚期、高龄或合并基础疾病的患者，由于耐受性差，往往难以足量给药甚至被迫中断治疗，这在一定程度上降低了患者的生存获益。此外，化疗缺乏靶向性，在杀伤肿瘤的同时严重损伤正常组织，显著降低了患者的生活质量，这与晚期乳腺癌诊疗中“延长生存与兼顾质量”的初衷相违背。
最后，患者的耐药机制复杂多元，单一靶点难以覆盖全人群。CDK4/6i的耐药并非由单一机制驱动，而是涉及RB1缺失、CCNE1/2扩增、PI3K/AKT/mTOR通路异常及ESR1突变等多个信号通路的共同作用及相互“串扰”[2]。现有的靶向药物多针对单一靶点，难以在复杂的耐药背景下取得持久疗效，因此，提升检测能力，积极地去开发针对性的治疗手段，探索针对不同靶点的精准治疗药物的组合、搭配，是未来的发展方向。
陈文艳教授
陈占红教授：第一，多线治疗后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后呈“断崖式”下跌，当疾病进展至晚期并合并内脏转移甚至内脏危象时，治疗难度剧增。有数据显示，在发生内脏危象的患者中，HR+/HER2-亚型占比最高，可达70%。此类患者后续治疗的有效率更低，生存期更短[4]。可见，后在CDK4/6i时代下，我们亟需高效的治疗策略能够有效制止肿瘤快速进展、避免内脏危象发生，为患者争取更长生存与更高生活质量。
第二，治疗需求正在转型升级。随着诊疗水平的提高，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗需求已从单纯的“控制肿瘤”转向“延长生存、改善生活质量、长期带瘤生存”。但现有的方案在平衡疗效与安全性方面表现不佳。同时，临床亟需打破相关困境，这也解释了为何TROP2 ADC等创新药物能成为目前研发热点的原因。
第三，指南与临床实践存在脱节，规范用药缺乏核心支撑。目前国内外指南对于CDK4/6i耐药后患者的推荐方案较为分散，缺乏标准的二线及后线方案。尤其是缺乏大样本、高质量的中国人群循证医学证据，导致临床医生在用药时往往无章可循，这既影响治疗效果，也造成医疗资源浪费。我们亟需基于中国人群研究、疗效确切且安全性可控的中国创新药物来填补这一空白，使其成为指南推荐的核心方案，规范临床诊疗路径[2]。
陈占红教授
TROP2靶点的独特价值与中国创新原研TROP2 ADC的优势
问题二
非常感谢两位专家的深入解读，我们清晰认识到，CDK4/6i经治的晚期HR+乳腺癌患者正面多重困境，未满足需求极为迫切。而TROP2 ADC是近年来肿瘤治疗领域的明星靶点，在乳腺癌中高表达，且与肿瘤增殖、侵袭等密切相关。TROP2 ADC凭借“精准靶向、高效低毒”的优势，快速突破HR+乳腺癌后线治疗瓶颈。请问陈文艳教授和石晶教授，TROP2 ADC靶点在HR+乳腺癌中的价值有哪些？TROP2 ADC在该领域的治疗定位又如何？
陈文艳教授：TROP2是一种跨膜糖蛋白，在HR+/HER2-乳腺癌中的表达率高达80%，而在正常组织中表达水平较低，这种显著的表达差异使其成为精准治疗的理想靶点。研究发现，TROP2的过表达会激活下游信号通路，促进肿瘤的增殖、侵袭与转移，并介导内分泌治疗及CDK4/6抑制剂的耐药，是连接耐药与肿瘤进展的关键分子，靶向TROP2能直接杀伤肿瘤细胞[5]。
相比传统化疗和单一靶点药物，TROP2 ADC具有不可替代的优势：一是靶点优势，其获益不依赖于ESR1或PIK3CA等特定突变状态，无论TROP2表达高低、耐药机制如何，患者均能获益；二是高效低毒，精准靶向肿瘤细胞，疗效远优于化疗，且不良反应可控可逆；三是机制互补，它不依赖内分泌通路，可以克服内分泌耐药，成为CDK4/6i耐药后的“接力治疗”核心方案，填补了HR+晚期乳腺癌后线精准治疗的空白[6]。
作为中国创新原研TROP2 ADC，芦康沙妥珠单抗（SKB264）与国外同类药物有所不同[6]。它从研发之初就聚焦于中国人群，开展了多项相关临床研究，更贴合国内患者的实际需求，有望成为CDK4/6i经治HR+晚期乳腺癌的标准后线方案。其“高效低毒、机制互补、经济可及”的核心优势，打破了国外药物在这一领域的长期垄断，为中国患者提供了专属的“中国方案”。
石晶教授：在HR+/HER2-乳腺癌患者中，TROP2表达率较高，因此选择TROP2 ADC对患者进行治疗时，它不需要像某些靶向药物那样进行复杂的靶点检测。关于TROP2靶点的定位，我们可以将其理解为一种“高级的化疗药物”。它采用了“定点投放、定点爆破”的治疗思路，目前的临床数据证明，TROP2 ADC在与传统化疗的头对头比较中几乎从未败北。无论在哪种临床场景下，其PFS等关键指标均优于普通化疗。从长远来看，随着ADC种类的丰富，这类药物极有可能全面覆盖并取代传统化疗在后线乃至中线治疗中的地位。
石晶教授
OptiTROP-Breast02研究：夯实中国人群循证医学基石
问题三
感谢两位专家的专业拆解，TROP2靶点的独特价值及芦康沙妥珠单抗的结构机制优势，让这款药物成为后CDK4/6i时代的破局者。而这一切的底气，正是支撑其适应症拓展的关键研究——OptiTROP-Breast02研究。请问陈占红教授和石晶教授，这项研究的设计思路是什么？疗效与安全性数据有哪些关键亮点？
陈占红教授：OptiTROP-Breast02是一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床注册研究，旨在对比芦康沙妥珠单抗（SKB264）与研究者选择的化疗（TPC），治疗既往在任何疾病阶段接受过≥1种内分泌治疗（含≥1种CDK4/6抑制剂治疗且失败），且在晚期或转移性阶段接受过其它系统治疗、在任何阶段接受过紫杉烷类治疗的不可切除局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者的有效性和安全性。该研究纳入了超399例中国患者，样本量充足，聚焦CDK4/6i耐药人群，96%存在内脏转移，57%既往接受≥2线化疗，更贴合中国患者的真实治疗场景，避免了国外研究与国内实践脱节的问题[7]。
从疗效数据来看，芦康沙妥珠单抗（SKB264）展现出了压倒性的优势[7]：
1、PFS实现翻倍获益：芦康沙妥珠单抗（SKB264）组为8.3个月（95%CI：7.0～8.6），化疗组为4.1个月（95%CI：3.0～4.3），疾病进展或死亡风险降低65%（HR=0.35，95%CI:0.26～0.48，P＜0.0001）。研究者与盲态独立中心审查（BICR）评估结果一致（HR=0.39，95%CI:0.30～0.52），且无论HER2表达如何，患者PFS获益一致。
2、客观缓解率（ORR）显著提升：芦康沙妥珠单抗（SKB264）的ORR达到41.5%，接近化疗组（24.1%）的两倍。
3、生存获益趋势明确：尽管OS数据尚未完全成熟，但芦康沙妥珠单抗（SKB264）已显示出积极的获益趋势，HR=0.33（95%CI：0.18～0.61），意味着死亡风险降低了67%。
4、研究意义：填补中国人群循证空白，引领治疗新标准。OptiTROP-Breast02研究不仅是首个针对中国人群的TROP2 ADCⅢ期研究，更是改变临床实践的关键证据，确立了芦康沙妥珠单抗（SKB264）作为CDK4/6抑制剂耐药后优先选择的地位，为临床用药提供了扎实的循证支撑。
石晶教授：OptiTROP-Breast02是一项经典的、可以改变HR+/HER2-乳腺癌临床实践的研究，其最大的亮点在于它没有采用复杂的设计，而是选择了最直接、最经典的头对头随机对照模式。这种设计虽然成本高、样本量大，但得出的结论最为扎实。对于临床医生而言，这种“简单粗暴”的Ⅲ期临床研究数据是改变临床实践最强有力的底气。
未来展望：迈向精准治疗与个体化管理新高度
问题四
感谢两位专家的详细解读，OptiTROP-Breast02研究用扎实的中国人群数据，证实了芦康沙妥珠单抗的疗效，助力HR+晚期乳腺癌进入“TROP2 ADC精准治疗时代”。接下来请三位教授依次分享，未来还有哪些值得期待的发展方向？
陈文艳教授：基于芦康沙妥珠单抗（SKB264）的突破性数据和临床表现，将推动其治疗线数从后线向晚期一线乃至新辅助/辅助阶段的战略前移。我们期待通过后续研究，证明其在晚期一线、甚至新辅助和辅助治疗阶段的价值，让更多患者在疾病早期阶段获益。同时，基于中国人群的数据将助力我们精准筛选优势人群，通过生物标志物与临床特征的精细分层，真正实现HR+乳腺癌精准治疗的个体化决策。
陈占红教授：在临床实践中，我们将积极探索芦康沙妥珠单抗（SKB264）与免疫治疗、靶向药物等不同机制的联合用药策略，通过ADC+的协同增效，进一步拓展其应用边界。此外，随着ADC家族成员的丰富，如何科学安排ADC药物的序贯顺序、优化全程管理路径，将成为未来临床实践需要重点攻克的方向。
石晶教授：针对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗，我认为未来会有以下三个发展方向：
1、精准筛选适合治疗的人群：通过深度分析，明确哪些患者对TROP2 ADC特别敏感，哪些患者更适合化疗，从而更精准地划分患者。
2、患者治疗排兵布阵的优化：探索先用化疗还是先用ADC的序贯逻辑。虽然目前缺乏此类厂家驱动的大规模研究，但通过真实世界研究可以积累经验，找到PFS最大化的获益路径。
3、前瞻性监测手段的引入：引入循环肿瘤DNA（ctDNA）检测。相比于通过影像学观察肿瘤长大的“后知后觉”模式，ctDNA能动态反映肿瘤负荷，未来我们希望通过ctDNA的动态变化，在肿瘤负荷升高之初就预判耐药并及时调药；或者通过ctDNA清零来判断哪些患者可以尝试停药，从而在保证疗效的同时最大限度减少ADC带来的毒副反应。
▌参考来源：
[1]Zhong，Bingqian et al.“Efficacy and safety of palbociclib plus endocrine therapy for patients with HR+/HER2-advanced breast cancer in real-world clinical practice.”Annals of translational medicine vol.10，6(2022):362.
[2]李彬，陶中华，胡夕春.CDK4/6抑制剂后时代下的乳腺癌精准诊疗[J].中国癌症杂志，2025，35(3):273-282.
[3]Kalinsky，Kevin et al.“Abemaciclib Plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer After Progression on CDK4/6 Inhibition:Results From the Phase III postMONARCH Trial.”Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology vol.43，9(2025):1101-1112.
[4]健康中国研究中心癌症防治专家委员会.HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌内脏转移及内脏危象诊治专家共识（2025版）[J].中华医学杂志，2025，105(36):3175-3187.
[5]Goldenberg，David M et al.“The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2(TROP-2)as a novel cancer target.”Oncotarget vol.9，48 28989-29006.22 Jun.
[6]Cheng，Yezhe et al.“Preclinical profiles of SKB264，a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor，demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132.”Frontiers in oncology vol.12 951589.23 Dec.2022.
[7]Ying Fan，et al.“Sacituzumab tirumotecan(sac-TMT)vs investigator’s choice of chemotherapy(ICC)in previously treated locally advanced or metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative(HR+/HER2-)breast cancer(BC):Results from the randomized，multi-center phase III OptiTROP-Breast02 study.”ESMO Congress 2025，LBA23.
陈文艳教授
南昌市人民医院乳腺内科
科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会常委
长江学术带乳腺联盟副主委
中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地候任主委
江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委
江西抗癌协会乳腺癌专委会副主委
江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会副主委
陈占红教授
主任医师、硕士生导师
浙江省肿瘤医院乳腺内科副主任兼病区主任
国家抗肿瘤药物临床应用检测专家委员会乳腺癌组专家
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常务委员
中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员
中国健康促进基金会乳腺疾病专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员/CSCO-BC指南编委
中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会乳腺癌学组委员
浙江省抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会主任委员
浙江省数理医学学会乳腺肿瘤诊疗专业委员会主任委员
浙江省数理医学学会乳腺临床试验专业委员会候任主任委员
浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员
浙江省预防医学会第一届生殖疾病预防与控制专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
石晶教授
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会乳腺肿瘤青年学组委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医学与大数据管理专业委员会副主委
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会常委理事
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