乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一[1]。在中国，乳腺癌的发病率位居女性恶性肿瘤第2位，2022年新发病例数更是达到35.7万[1]。乳腺癌可分为不同的分子亚型，其中人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌侵袭性较强，复发风险较高，更有约25%-50%的HER2阳性乳腺癌患者会发生脑转移[2]。一旦发生脑转移，患者的生存期和生活质量将受到严重影响[3]。抗体偶联药物（ADC）——德曲妥珠单抗（T-DXd）的出现，为HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗提供了新选择[4]。因此，本文整理了T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移中的作用机制、疗效及安全性，为乳腺癌脑转移的临床治疗提供参考。
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一[1]。在中国，乳腺癌的发病率位居女性恶性肿瘤第2位，2022年新发病例数更是达到35.7万[1]。乳腺癌可分为不同的分子亚型，其中人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌侵袭性较强，复发风险较高，更有约25%-50%的HER2阳性乳腺癌患者会发生脑转移[2]。一旦发生脑转移，患者的生存期和生活质量将受到严重影响[3]。抗体偶联药物（ADC）——德曲妥珠单抗（T-DXd）的出现，为HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗提供了新选择[4]。因此，本文整理了T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移中的作用机制、疗效及安全性，为乳腺癌脑转移的临床治疗提供参考。
T-DXd治疗脑转移的机制
ADC是一类由单克隆抗体经由连接分子与细胞毒性药物偶联结合而成的新型抗肿瘤药物，具有强杀伤作用和高度靶向性[5]。T-DXd是一种新型ADC，由重组人源化抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗、基于四肽的可裂解连接子和具有膜渗透性的有效载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）组成[6]。目前，T-DXd治疗脑转移可能与以下三种作用机制相关[7]：（1）在脑转移灶发生过程中，血脑屏障向血肿瘤屏障转变导致通透性增加，而T-DXd等大分子单抗能够部分穿越血脑屏障；（2）放疗可进一步破坏血脑屏障，从而使T-DXd等大分子药物能够穿越血脑屏障；（3）T-DXd的高药物抗体比率、可裂解连接子以及膜通透性载荷，因“旁观者效应”的存在，使得其载荷在释放后可能进入脑肿瘤部位。
Meta分析：T-DXd治疗伴脑转移的HER2阳性乳腺癌患者的有效性和安全性
一项Meta分析共纳入18项研究，涵盖786例HER2阳性乳腺癌患者，其中750例为脑转移患者，另外36例为软脑膜疾病（LMD）患者。在750例脑转移患者中，45.7%（N=343）为稳定性脑转移患者，38.4%（N=288）为活动性脑转移患者。这些患者接受T-DXd（5.4 mg/kg）治疗，旨在评估T-DXd在伴脑转移的HER2阳性乳腺癌患者中的有效性和安全性[4]。
总体脑转移人群疗效结果
总体疗效结果显示，T-DXd在HER2阳性脑转移乳腺癌患者中具有较好的抗肿瘤活性[4]。具体而言，患者经T-DXd治疗后，客观缓解率（ORR）达到了60.4%；疾病控制率（DCR）达到了94.4%；临床获益率（CBR）达到了79.3%。此外，12个月无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为64.7%和82.7%[4]。在颅内疗效方面，患者经T-DXd治疗后，颅内ORR（iORR）达到了62.2%；颅内DCR（iDCR）达到了88.6%；颅内CBR（iC-CBR）则达到了68.6%[4]。
稳定性脑转移和活动性脑转移疗效结果
根据脑转移状态分层分析发现，稳定性脑转移和活动性脑转移患者接受T-DXd治疗后，全身及颅内疗效均相似[4]。具体而言，稳定性脑转移患者的iORR数值上略高于活动性脑转移患者，分别达到了72.7%与60.5%；两组的12个月颅内PFS率均超过65%，但组间均无统计学差异[4]。以上结果表明，稳定性脑转移和活动性脑转移患者均可从T-DXd中获益。
软脑膜疾病亚组疗效结果
LMD是一种恶性肿瘤细胞侵袭至软脑膜和（或）侵袭至蛛网膜下腔脑脊液的疾病，预后较差，死亡率较高[8]。数据显示，乳腺癌患者中软脑膜转移的发病率约为5%[8]。对于此类患者，T-DXd依旧表现出较好的抗肿瘤作用。整体而言，软脑膜转移患者经T-DXd治疗后，iORR为59.4%；iC-CBR高达94.1%[4]。
安全性结果
整体而言，T-DXd的安全性和耐受性良好[4]。T-DXd治疗常见的不良事件包括恶心、乏力、便秘和中性粒细胞减少等[4]。28.2%的患者因不良事件导致剂量调整，16.7%的患者因不良事件导致治疗中断[4]。
生活质量结果
综合来看，患者接受T-DXd治疗后，总体健康状况在整个治疗期间均得以维持[4]。此外，在两项随机对照研究中，T-DXd组延缓生活质量恶化时间及其他患者报告结局方面均优于对照组，提示其在控制疾病的同时，能够为患者带来更好的生活质量[4]。
总结
HER2阳性乳腺癌患者发生脑转移的风险较高，而一旦出现脑转移通常预示着患者的预后不佳，临床管理面临挑战[2，3]。Meta分析结果显示T-DXd在为HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者带来较好的临床获益的同时，还能维持患者的生活质量，同时具有良好的安全性和耐受性[4]。相信随着ADC药物在HER2阳性乳腺癌脑转移领域的研究不断深入，未来能够更大程度改善脑转移患者的生存预后和生活质量。
参考文献：
1、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.HR+/HER-2-早期乳腺癌复发风险与临床管理专家共识（2025版）[J].中华肿瘤杂志，2025，47(7):599-616.
2、Zimmer A.S.，Van Swearingen A.E.D.，Anders C.K.HER2-positive breast cancer brain metastasis:A new and exciting landscape.Cancer Rep.2022;5:e1274.
3、Yamane H，Itagaki T，Kajitani K.Trastuzumab Deruxtecan for HER2-Positive Breast Cancer with Central Nervous System Metastasis.Case Rep Oncol.2024;18(1):22-28.
4、Michelon I，Castro CER，Madeira T，et al.Trastuzumab deruxtecan in human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer brain metastases:A systematic review and updated meta-analysis.Cancer Treat Rev.2025;133:102882.
5、中国医药教育协会乳腺癌个案管理师分会.乳腺癌抗体偶联药物输注管理专家共识[J].中华医学杂志，2023，103(34):2704-2712.
6、T-DXd临床管理路径及不良反应处理共识专家组.T-DXd临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）[J].中华肿瘤杂志，2024，46(4):304-318.
7、律慧敏，牛李敏，闫敏.T-DXd治疗乳腺癌脑转移临床研究进展[J].中华医学杂志，2025，105(19):1561-1566.
8、吕涵柠，张鑫宇，赵文浩，等.乳腺癌软脑膜转移研究进展[J].中华乳腺病杂志(电子版)，2020，14(05):308-311.
审批编号：CN-20260108-00009
有效期至：2027/1/12
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