近年来，抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌治疗领域快速发展，其中新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借DESTINY-Breast（DB）03研究[1]的突破性成果已成为人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准。随着T-DXd在临床实践中的广泛应用，探索影响其疗效的预测因素，对于进一步实现个体化治疗具有重要意义。既往研究提示，一线治疗方案可能影响二线药物的疗效[2]，基于此，本文结合在2025年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）上公布的DeReal-REST研究[3]结果，探讨HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的用药方案、疗效及患者特征对T-DXd二线治疗疗效的预测价值。
前言
近年来，抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌治疗领域快速发展，其中新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借DESTINY-Breast（DB）03研究[1]的突破性成果已成为人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准。随着T-DXd在临床实践中的广泛应用，探索影响其疗效的预测因素，对于进一步实现个体化治疗具有重要意义。既往研究提示，一线治疗方案可能影响二线药物的疗效[2]，基于此，本文结合在2025年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）上公布的DeReal-REST研究[3]结果，探讨HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的用药方案、疗效及患者特征对T-DXd二线治疗疗效的预测价值。
乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤，根据雌激素受体、孕激素受体、HER2及细胞核增殖抗原的表达情况，乳腺癌可分为Luminal A型、Luminal B型、HER2阳性、三阴性乳腺癌[4]。其中HER2阳性晚期乳腺癌约占全部乳腺癌的20%~25%，侵袭性高，预后较差5。长期以来，紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗一直是HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准方案，显著改善了患者的长期预后[5]。然而对于晚期乳腺癌患者而言，其仍会不可避免的产生耐药，导致疾病进展，因此二线治疗策略始终是临床关注的重点[4]。近年来，ADC药物在HER2阳性乳腺癌治疗领域快速发展，其中，T-DXd已在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中展现出了较好的疗效[1]。
T-DXd是一种新型ADC药物，由人源化抗HER2单克隆抗体通过基于四肽的可裂解连接子，与拓扑异构酶I抑制剂载荷共价结合而成[1]。其具有高达8:1的药物抗体比且能保持稳定，可递送强效细胞毒性载荷，此外T-DXd还具有旁观者效应，可对邻近肿瘤细胞发挥杀伤作用[1]。DB03研究[1]是一项随机对照、多中心、开放性III期试验，旨在比较T-DXd与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）二线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效和安全性。研究结果显示，T-DXd组经盲态独立中心评估确定的中位无进展生存期（PFS）较T-DM1组显著延长（28.8个月vs.6.8个月，HR=0.33，p＜0.000001）[6]，T-DXd治疗的中位总生存期（OS）达52.6个月[7]。
基于DB03研究[1]结果，T-DXd成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准，获国内外指南一致推荐[8-10]。目前，T-DXd已在中国获批用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者，并已被纳入国家医保目录[11]。随着T-DXd在临床中的广泛应用，了解影响其疗效的临床因素有助于更好地指导个体化治疗。
DB03研究[1]中，T-DXd组中99.6%的患者既往接受过曲妥珠单抗治疗，62.1%患者既往接受过帕妥珠单抗治疗。提示曲妥珠单抗和帕妥珠单抗经治患者也可从T-DXd中获益。但既往研究提示，HER2阳性乳腺癌的一线治疗方案对二线用药存在影响，PANHER研究显示，与未接受过帕妥珠单抗治疗的患者相比，曲妥珠单抗/帕妥珠单抗经治的患者在接受T-DM1二线治疗时疗效较低[2]。
在此背景下，2025年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）公布了DeReal-REST研究结果[3]，该研究纳入了2021年7月至2024年1月期间接受T-DXd二线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。将患者分为T-DXd治疗反应良好组（PFS≥12个月）和T-DXd治疗反应不佳组（PFS<12个月），旨在评估影响T-DXd二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的预测因素，包括一线治疗的PFS（PFS-1L）、一线治疗的最佳缓解率（完全缓解和部分缓解）（BR-1L）、一线治疗的缓解持续时间（DoR-1L）、一线帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/紫杉烷类药物治疗（PTT-1L）以及诊断时是否存在转移（MET+）。
研究共纳入69例患者，中位年龄为51岁（IQR 44-56岁），其中44.9%存在肝转移，82.6%的患者接受过PTT-1L治疗。结果显示，T-DXd治疗的中位PFS为11.4个月（95%CI 10.2-12.7），中位DoR为9.0个月（95%CI 4.5-13.5），中位至三线治疗时间为14.6个月（95%CI 8.9-20.3）。37例患者（53.6%）被分配到T-DXd治疗反应不佳组，32例患者（46.4%）被分配到T-DXd治疗反应良好组。
单变量分析显示，MET+（无vs.有；OR 2.80，p=0.040）、BR-1L（未达到客观缓解vs.客观缓解，OR 5.16，p=0.005）、PTT-1L（其他vs.PTT，OR 5.56，p=0.036）、PFS-1L（＜12个月vs＞12个月；OR 3.77，p=0.014）和DoR-1L（＜12个月vs＞12个月；OR 3.73，p=0.045）均为T-DXd二线治疗疗效的预测因素。而疾病负荷（p=0.17）、肝转移（p=0.43）、ECOG-PS（p=0.95）或既往（新）辅助化疗（p=0.07）均对T-DXd二线治疗反应无影响。
多变量分析显示，PTT-1L（OR 5.72，p=0.040）和BR-1L（OR 5.21，p=0.006）是T-DXd二线治疗反应不佳的独立预测因素。
小结
新型ADC药物T-DXd凭借其独特的作用机制和卓越的疗效，已成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准。随着医保的覆盖，T-DXd的临床应用日益广泛。因此，探索影响其疗效的临床因素对实现个体化治疗具有重要意义。DeReal-REST研究[3]显示患者一线治疗反应可能影响T-DXd二线疗效，因此，在临床实践中，应重视患者一线治疗反应情况，将其作为评估二线使用T-DXd潜在疗效的重要参考，以优化治疗序列决策。未来，仍需开展大规模的前瞻性研究，进一步验证一线治疗对二线用药的影响，为制定个体化治疗策略、改善患者长期生存提供更高级别的循证依据。
参考文献
1.Cortés J，et al.N Engl J Med.2022 Mar 24;386(12):1143-1154.
2.Pizzuti L，et al.Ther Adv Med Oncol.2021;13:17588359211059873.
3.A.Fabi，et al.2025 ESMO BC.390P.
4.王玉婧，赵兵.医师在线，2025，15(5):109-112.
5.袁芃.中华乳腺病杂志（电子版），2024，18(2):66-70.
6.Sara A，et al.SABCS 2022.
7.Cortés J，et al.Nat Med.2024 Aug;30(8):2208-2215.
8.中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025.
9.中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范(2025年版精要本).
10.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines).Breast Cancer.Version 4.2025.
11.注射用德曲妥珠单抗说明书.
京公网安备 11010502033352号