本文深度揭示了新型抗HER2 ADC药物的潜在耐药机制，并系统探讨了HER2阳性乳腺癌患者在其耐药后的序贯与联合治疗策略。

 

乳腺癌（Breast cancer，BC）目前仍然是全球范围内女性中最常见的恶性肿瘤，同时也是导致癌症相关死亡的首要原因。尽管早期检测技术和多模态治疗方案取得了显著进展，但仍有约20%至30%的患者最终会发展为远处转移。转移性乳腺癌（Metastatic breast cancer，MBC）虽然可以通过全身系统性治疗进行干预，但通常无法彻底治愈，其5年生存率仅约为25%。在分子水平上，乳腺癌具有高度的异质性，其中人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性（HER2+）乳腺癌占所有病例的20%至30%，通常表现出极具侵袭性的疾病特征，且发生中枢神经系统（Central nervous system，CNS）转移的倾向更高。

 

近年来，随着靶向治疗的不断进化，从单克隆抗体（Monoclonal antibodies）到酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors，TKIs）再到抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates，ADCs），HER2阳性患者的生存期得到了极大改善。其中，作为新一代靶向HER2的ADC药物，新型抗HER2 ADC药物凭借高药物抗体比（Drug-to-antibody ratio，DAR）、可裂解的连接子以及强效的拓扑异构酶I抑制剂载荷，为患者带来了无进展生存期（Progression-free survival，PFS）和总生存期（Overall survival，OS）的空前获益，并逐渐确立了其在早期乃至一线治疗中的核心地位。

 

然而，不可避免的耐药性出现限制了新型抗HER2 ADC药物的长期疗效，并暴露出随之而来的治疗空白与临床挑战。当前针对新型抗HER2 ADC药物进展后的疾病管理尚无统一共识或经过验证的标准策略，临床决策多依赖经验指导。HER2表达的动态丧失、药物外排泵的上调、肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）的免疫抑制性重塑以及治疗受限的毒性反应（如间质性肺病），均对后续治疗的制定构成了严峻考验。为了应对这一局面，学术界迫切需要基于机制的理性洞察及精准的生物标志物驱动策略。本文对其主要内容进行概述^[4]，供读者参考。

 

图1：晚期乳腺癌中关键HER2靶向治疗的时间轴

 

 

本综述文章通过对当前医学文献、关键性临床试验结果以及真实世界数据的系统性综合与深度剖析，侧重于评估和探讨HER2靶向治疗领域的前沿进展。研究设计着眼于建立一套关于新型抗HER2 ADC药物相关耐药机制的结构化理论框架，系统分析了包括靶抗原表达异质性与下调、内化与细胞内加工障碍、细胞毒性载荷耐受以及药物外排机制等在内的核心抗药途径。在此基础上，研究进一步梳理了针对已发生耐药患者的潜在后线干预路径，重点评估了更换靶点或不同载荷的序贯ADC治疗、基于联合用药（涵盖TKIs、细胞周期机制抑制剂、DNA损伤修复抑制剂及免疫检查点抑制剂）的多维阻断策略。该设计旨在为后续精准医疗模式的实施提供生物学依据，并指导跨越初步新型抗HER2 ADC药物获益窗口后的长期临床管理。

 

 

随着新型抗HER2 ADC药物在临床应用的日益广泛，阐明其耐药机制成为了突破治疗瓶颈的首要任务。HER2表达的下调及靶点结构的改变是限制新型抗HER2 ADC药物疗效的主要机制之一。DAISY试验的数据揭示，在产生耐药的患者中，高达65%的病例出现了HER2表达的下调，充分凸显了HER2表达在治疗过程中的动态变化特征^[1]。此外，一项纳入34例患者的回顾性分析进一步指出，在接受新型抗HER2 ADC药物治疗的患者群体中，HER2表达完全丧失的比例为32.4%，而发生下调的比例为29.4%。除了直接的HER2表达下降外，研究还发现靶向HER2的ADC可能诱导一种治疗适应性的细胞状态，从而在功能层面上削弱肿瘤对HER2信号的依赖。例如，多项临床前研究观察到，包括新型抗HER2 ADC药物在内的抗HER2 ADC能够稳定诱导多倍体巨癌细胞（Polyploid giant cancer cells，PGCCs）的产生，这类具有药物耐受持久性特征的细胞及其子代通常表现出HER2表达减少甚至ERBB2基因扩增的丢失。在空间转录组学层面，新型抗HER2 ADC药物治疗后出现的显著瘤内异质性与局部HER2丢失，进一步佐证了空间变异性对ADC药物敏感性的深刻影响。同时，《自然-癌症》发表的研究证实，结构发生改变的截短型异构体p95HER2可通过诱导程序性死亡配体1（Programmed death-ligand 1，PD-L1）及白细胞介素-6（IL-6）表达，介导免疫抑制，从而对抗ADC的疗效。

 

由于新型抗HER2 ADC药物通过其拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂载荷诱导DNA双链断裂（Double-strand breaks，DSBs）以发挥主要的细胞毒性作用，肿瘤细胞的DNA损伤反应（DNA damage response，DDR）能力成为了决定治疗敏感性的关键要素。在DNA损伤修复抑制相关机制中，DAISY研究在耐药肿瘤中观察到了SLX4基因突变。作为同源重组修复与复制叉稳定化过程中的重要支架蛋白，SLX4的功能缺失会干扰DNA损伤的识别与修复，进而降低细胞对新型抗HER2 ADC药物诱导的DNA损伤病灶的依赖性。类似地，RB1基因的丢失破坏了G1/S期检查点控制并削弱了DDR信号，而广泛存在于乳腺癌中的PTEN功能缺陷则通过激活PI3K-AKT信号通路损害DDR途径，两者均从细胞周期逃逸或生存信号增强的角度赋予了肿瘤对新型抗HER2 ADC药物的内在抗性。值得关注的是，针对TOP1基因获得的特定突变（如S57C、R364H及W401C）能够降低酶活性及DNA结合力，这不仅直接减弱了新型抗HER2 ADC药物的疗效，还赋予了肿瘤对携带类似载荷的其他ADC药物的交叉耐药性。

 

免疫相关机制同样在新型抗HER2 ADC药物耐药演变中扮演着不可忽视的角色。新型抗HER2 ADC药物除了直接的细胞毒作用外，还能通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）及免疫原性细胞死亡（Immunogenic cell death，ICD）激发机体的抗肿瘤免疫反应。空间转录组学分析表明，治疗后的肿瘤呈现出人类白细胞抗原I类（HLA-I）的下调以及与抗原提呈受损和T细胞逃逸相关的线粒体活性特征增加。此外，新型抗HER2 ADC药物诱导的ICD过程被证明会导致CD47表达增加；作为一种“别吃我（don’t eat me）”信号，CD47的上调显著抑制了巨噬细胞介导的吞噬作用。基线时的低氧状态、IL-10通路的激活以及MYC靶基因表达等肿瘤内在特征，亦被证实与ADC药物免疫响应减弱高度相关，表明发生免疫逃逸及免疫抑制性重塑的肿瘤需要额外的免疫刺激方能重获敏感性。

 

作为大分子药物，新型抗HER2 ADC药物的疗效高度依赖于其在肿瘤组织中的有效穿透、细胞摄取及随后载荷的精准释放，而这一系列过程受到肿瘤微环境（TME）调节的深刻影响。肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts，CAFs）能够生成致密的细胞外基质，从物理层面上阻碍了ADC药物的扩散。临床前模型显示，在富含CAF的肿瘤中，持续激活的黏着斑激酶（Focal adhesion kinase，FAK）信号通络极大限制了ADC的穿透能力。在蛋白酶缺陷方面，新型抗HER2 ADC药物的载荷释放依赖于组织蛋白酶L（Cathepsin L）介导的连接子裂解；而组织蛋白酶L的缺陷将直接阻碍连接子的断裂过程，导致细胞内活性药物浓度下降，从而推动耐药的发生。抗药肿瘤中同时出现的上皮-间质转化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）、成纤维细胞扩张及细胞外基质（ECM）重塑等特征，进一步加剧了ADC药物进入病灶的生物物理屏障。

 

治疗顺序对耐药演变的影响已被证实是一个至关重要的维度。ADC药物的序贯使用策略必须警惕靶点与载荷重叠带来的交叉耐药风险。A3研究（SABCS 2023）的数据明确指出，当后续ADC药物与前序ADC在靶点和载荷上完全重叠时，其交叉耐药发生率高达66.7%^[2]。相比之下，仅靶点重叠的交叉耐药率为30%至48.9%，而仅载荷重叠的交叉耐药率约为60%。这一结果深刻强调了靶标共享是驱动交叉耐药的主导因素，揭示了在发生新型抗HER2 ADC药物耐药后，根据占主导地位的耐药机制（如靶点下调、载荷不敏感或TME重塑等）进行作用机制差异化ADC序贯选择的核心原则。

 

图2：新型抗HER2 ADC药物在乳腺癌中的作用与耐药机制

 

 

在优化新型抗HER2 ADC药物后的抗体偶联药物（ADC）序贯策略方面，对于HER2阳性患者，将新型抗HER2 ADC药物置于ADC序列的首位（即作为ADC1）能够获得极为可观的临床疗效。真实世界研究表明，当新型抗HER2 ADC药物作为首个ADC使用时，客观缓解率（ORR）可达约50.0%，疾病控制率（DCR）高达87.5%。当需要在新型抗HER2 ADC药物发生耐药后选择后续ADC（即ADC2）时，采用作用机制截然不同的ADC药物显示出了维持疾病控制的潜力。例如，比较不同的序贯组合发现，新型抗HER2 ADC药物后序贯RC48（维迪西妥单抗）的第二轮无进展生存期（PFS2）达到了6.05个月，显著优于新型抗HER2 ADC药物后序贯T-DM1（恩美曲妥珠单抗）的0.93个月。这表明，在新型抗HER2 ADC药物耐药后，相较于重复使用具有相似抗体或载荷格式的药物，转换至具有替代机制的ADC（如RC48）能够为HER2阳性患者提供更持久的疾病控制屏障。

 

表2：基于HER2和激素受体（HR）状态分层的乳腺癌序贯ADC治疗的疗效结果

 

为了克服当前面临的治疗局限，新一代ADC开发的进展正在不断加速。这类新型药物通过优化抗体工程（如双特异性或双表位设计）、引入新型细胞毒性载荷或靶向替代抗原，以期规避耐药机制并提升肿瘤选择性。ARX788是一种新型HER2靶向ADC，采用专有的肟偶联技术将抗微管药物AS269稳定连接至抗体的Fc区域，目前正在II期ACE-Breast-03试验中评估其在既往接受过新型抗HER2 ADC药物等药物治疗的HER2阳性MBC患者中的疗效。另一款极具潜力的ADC产品BB-1701同样靶向HER2，但结合了艾立布林（eribulin）作为载荷，旨在克服对T-DM1和DXd类ADC的交叉耐药；临床前数据显示其具备增强的细胞毒性、强大的旁观者效应及诱导ICD的能力。此外，HER3-DXd（Patritumab Deruxtecan）以HER3为靶点，利用与新型抗HER2 ADC药物类似的载荷平台但针对不同的受体受体，为规避HER2靶向耐药提供了“横向靶点替换”的创新策略，并在ICARUS-Breast02试验中进行着深入评估。

 

探索联合治疗策略是放大新型抗HER2 ADC药物疗效及逆转耐药的另一核心路径。对于新型抗HER2 ADC药物进展后的患者，联合使用TKI（如图卡替尼或拉帕替尼）也是常见的临床实践。一项法国回顾性研究显示，新型抗HER2 ADC药物失败后采用图卡替尼联合曲妥珠单抗及卡培他滨（TTC）治疗，实现了4.7个月的中位PFS和13.4个月的中位OS，证实了该策略特别是对于中枢神经系统转移病灶的临床活性。针对激素受体共表达的患者，联合CDK4/6抑制剂或PI3K/AKT/mTOR抑制剂（如依维莫司、阿培利司），能够靶向干预因新型抗HER2 ADC药物失效而激活的细胞周期与生存代偿信号通路。基于新型抗HER2 ADC药物的拓扑异构酶I抑制机制，其与PARP抑制剂的联合应用展现出高度的协同致死效应；临床前研究表明两者联合能够促进Top1-DNA裂解复合物的累积并显著阻断DNA修复。同时，鉴于耐药常伴随TME免疫抑制，将新型抗HER2 ADC药物与免疫检查点抑制剂（ICIs，如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等）联合，已在早期研究中观察到了高达65.6%的客观缓解率（HER2阳性队列），为逆转免疫逃逸机制提供了坚实的理论与数据支撑。

 

真实世界数据探索为临床决策提供了具有高度指导意义的实践模型，其中“三步策略”初露锋芒。根据2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上发布的一项基于Flatiron Health电子病历数据库的庞大真实世界研究，研究人员深入分析了患者在新型抗HER2 ADC药物进展后接受非新型抗HER2 ADC药物治疗的长期结局。对于HER2阳性患者，在新型抗HER2 ADC药物耐药后继续应用抗HER2疗法，患者的中位真实世界无进展生存期（rwPFS）约为4.3个月，OS达到12.6个月，表明患者从持续的HER2通路阻断中仍能获得临床益处^[3]。基于此，研究者提出了一种创新的序贯范式——“ADC-小分子/化疗-ADC”的“三步策略”。该策略主张在首个ADC（如新型抗HER2 ADC药物）治疗后，插入一个包含艾立布林、卡培他滨或TKIs的非ADC治疗阶段，随后再次使用具有机制差异的ADC药物进行再挑战。这种通过交替治疗模式及分子靶点来打破肿瘤适应性进化的策略，有望实质性地延长疾病控制时间并重塑耐药肿瘤的治疗敏感性。

 

图3：乳腺癌新型抗HER2 ADC药物耐药后的全面策略全景图

 

 

新型抗HER2 ADC药物的问世无疑深刻地改变了HER2阳性转移性乳腺癌的治疗格局，为广大患者带来了前所未有的生存期延长。然而，随着临床应用的普及，以HER2受体表达下调、DNA损伤修复机制适应性改变、免疫细胞功能受抑及微环境物理重塑为核心的复杂耐药机制，逐渐成为了限制该药物长期获益的坚固壁垒。本文深入剖析了这一系列生物学机制，明确了耐药演变的动态性及多维特征。

 

针对新型抗HER2 ADC药物耐药后的治疗困境，科学界正积极探索打破僵局的解决之道。严格筛选并优化不同机制间的ADC序贯应用、大力推进靶向新表位及搭载新载荷的新一代ADC研发，以及广泛开展涵盖靶向、免疫、DNA修复与细胞周期阻滞的多通路联合治疗方案，代表了目前最具潜力的破局方向。特别是基于真实世界数据提出的非ADC药物穿插过渡的“三步策略”，展现出了非凡的临床指导价值。在未来的临床实践中，依托全面且动态的分子标志物检测技术实现个体的精准分层，科学规划新型抗HER2 ADC药物的介入时机与耐药后的精细化管理，将是进一步最大化患者生存获益、将晚期乳腺癌转化为慢性可控疾病的根本之策。

 

【参考文献】

 

[1]Agostinetto E，Curigliano G，Piccart M.Emerging treatments in HER2-positive advanced breast cancer.Keep raising the bar.Cell Rep Med.2024;5(6):101575.

 

[2]Mosele F，Deluche E，Lusque A，et al.Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression:the phase 2 DAISY trial.Nat Med.2023;29(8):2110-2120.

 

[3]Abelman RO，Spring L，Fell GG，et al.Sequential use of antibody-drug conjugate after antibody-drug conjugate for patients with metastatic breast cancer，ADC after ADC(A3)study.J Clin Oncol.2023;41(16):1022.

 

[4]Resistance mechanisms and post-trastuzumab deruxtecan(T-DXd)strategies in HER2+and HER2-low breast cancer:From biology to clinical practice

 

CN-20260507-00005

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