德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借优异疗效，极大改变了晚期HER2阳性乳腺癌患者的治疗格局，目前已成为HER2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗方案，并在晚期一线及早期乳腺癌治疗中表现出优异的疗效。但对于接受T-DXd治疗后出现耐药或疾病进展的患者，全球范围内仍缺乏明确的标准治疗方案与高级别循证医学证据，尤其在中国人群中，T-DXd耐药后的最优治疗策略与用药顺序亟待探索。
编者按：德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借优异疗效，极大改变了晚期HER2阳性乳腺癌患者的治疗格局，目前已成为HER2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗方案，并在晚期一线及早期乳腺癌治疗中表现出优异的疗效。但对于接受T-DXd治疗后出现耐药或疾病进展的患者，全球范围内仍缺乏明确的标准治疗方案与高级别循证医学证据，尤其在中国人群中，T-DXd耐药后的最优治疗策略与用药顺序亟待探索。
在2026年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC 2026）上，空军军医大学西京医院李南林教授团队公布了一项前瞻性、多中心、单臂探索性研究设计（摘要号：596eTiP），首次评估了奈拉替尼（Neratinib）联合氟维司群、艾立布林方案在T-DXd经治后HR+/HER2+晚期乳腺癌中的疗效与安全性，为T-DXd耐药患者提供了机制明确、前景可期的全新治疗策略。肿瘤瞭望特邀该研究主要研究者（PI）李南林教授对研究设计与临床意义进行深度解读。
研究简介
研究背景
2025年6月发表于《Nature Cancer》的一项重磅研究[1]揭示了对T-DXd耐药的HER2阳性乳腺癌能够表达比普通HER2短一截的p95HER2，其仅能干扰药物与HER2受体的结合，还能诱导PD-L1和IL-6等免疫抑制分子的表达，创建抑制性肿瘤微环境，从而导致T-DXd耐药。这种机制与曲妥珠单抗耐药机制相似，但又有其独特性。针对p95HER2介导的耐药机制，研究发现酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奈拉替尼能有效降解p95HER2蛋白，逆转免疫抑制微环境，恢复抗肿瘤免疫力和T-DXd的疗效。
同时早期研究表明，对于三阳性乳腺癌仅针对HER2的治疗可能会因HR和HER2信号通路之间复杂的相互作用和“cross-talk”而激活HR通路。这种机制可能使肿瘤细胞规避治疗，从而导致对抗HER2疗法的耐药性[2-3]。靶向HER2是克服雌激素受体（ER）耐药性的关键策略。
2025年《Frontiers in Oncology》报道的一项临床案例显示，一例38岁HR+/HER2+晚期乳腺癌患者在对T-DXd耐药后，采用奈拉替尼联合氟维司群和紫杉醇治疗实现了显著缓解[4]，同时安全性较好，仅有轻度乏力和食欲减退。该案例成功印证了奈拉替尼逆转T-DXd耐药、联合内分泌治疗克服HR通路带来的信号串扰最终在三阳性人群成功应用的可行性，但仍需大样本数据进行验证。
奈拉替尼是一种主要靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）的不可逆双重受体酪氨酸激酶抑制剂，可通过与细胞内EGFR和HER2的激酶区的ATP结合位点共价结合，阻止肿瘤细胞内EGFR和HER2的同质和异质二聚体形成，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长[5]。既往多项研究均证实，奈拉替尼在晚期HER2阳性乳腺联合方案的有效性及安全性，NALA研究[6]显示，奈拉替尼联合卡培他滨治疗既往超过2种靶向治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者，平均PFS达8.8个月，OS为21个月，ORR 32.8%；同时一项探索奈拉替尼联合或不联合氟维司群治疗HER2阳性、激素受体阳性转移性乳腺癌II期临床研究证实奈拉替尼联合氟维司群联合方案的安全性[7]。在HR+HER2-Mut转移性乳腺癌中SUMMIT研究[8]及MutHER研究[9]均证实奈拉替尼联合氟维司群及曲妥珠单抗疗效及安全性。
艾立布林作为一种微管抑制剂，除了直接抗肿瘤作用外，还能逆转上皮-间质转化（EMT）和改善肿瘤微环境，与奈拉替尼的理论协同作用值得深入探索[10-12]。EMERALD研究[13]证实了艾立布林联合HP方案一线治疗HER2阳性乳腺癌非劣效于紫杉联合HP方案，证实了艾立布林在HER2阳性乳腺癌的疗效及安全性。
氟维司群是一种选择性雌激素受体下调剂（SERD）。它与传统的雌激素受体调节剂（如他莫昔芬）不同，氟维司群能够完全抑制雌激素受体的信号传导通路。其核心作用机制包括：与雌激素受体（ER）结合，阻断雌激素与受体的结合，其结合力被认为比他莫昔芬高近100倍。同时使雌激素受体失活并加速其分解，减少雌激素受体的数量，从而下调雌激素信号通路。MonarcHER研究[14]显示，氟维司群联合CDK4/6抑制剂及曲妥珠单抗用于多线治疗后的三阳性乳腺癌，相较于曲妥珠单抗联合化疗，数值上改善了经多线治疗后三阳性晚期乳腺癌总生存，同时安全性可控并与既往基本研究一致。
基于上述背景及论据，我们针对当前HER2阳性乳腺癌治疗领域面临的T-DXd耐药挑战，基于p95HER2耐药机制的最新研究发现，创新性地提出了奈拉替尼联合艾立布林和氟维司群的解决方案。该方案不仅具有坚实的理论基础——奈拉替尼可降解p95HER2蛋白并逆转免疫抑制，还有初步临床证据支持—个案研究显示联合治疗可使耐药患者肿瘤缓解甚至消失。通过严谨的II期临床研究设计，本研究将系统评估这一联合方案的疗效和安全性，重点考察客观缓解率、无进展生存期和总生存期等关键指标。研究结果有望为T-DXd耐药患者提供新的标准治疗策略，解决NCCN指南目前无明确推荐的临床困境。如果研究获得阳性结果，将计划开展III期随机对照试验，进一步验证这一联合方案的价值。
全长HER2（FL-HER2）与p95HER2蛋白，由同一条mRNA通过不同翻译起始点分别合成的模式示意图[1]
作用机制模式图：阐释T-DXd与奈拉替尼在靶向HER2阳性乳腺癌中发挥互补作用的机制，该类肿瘤会以p95HER2截短蛋白形式表达部分HER2蛋白[1]
研究方法
这是一项单臂、多中心、前瞻性探索性研究（NCT07333937），旨在评估奈拉替尼+氟维司群+艾立布林方案在T-DXd经治后HR+/HER2+晚期乳腺癌中的疗效、安全性与生物标志物特征。
关键入组标准：女性，年龄18–75岁；ECOG PS 0–1分；局部复发/转移性HR+/HER2+乳腺癌；既往接受T-DXd治疗后进展或不耐受
治疗方案：
奈拉替尼：阶梯递增剂量至240mg QD，预防性使用洛哌丁胺
艾立布林：1.4mg/m²静脉滴注，d1、8，Q3W
氟维司群：500mg肌肉注射，d1、15（第1周期），之后d1 Q4W
研究终点：
主要终点：客观缓解率（ORR，RECIST v1.1）
次要终点：无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、安全性（NCI-CTCAE v5.0）
探索性终点：p95HER2（IHC/WB）、信号/免疫标志物、ctDNA动态变化
统计假设与样本量：
基于HER2+晚期乳腺癌T-DXd后治疗真实世界数据（历史ORR：10%–31%），设定对照ORR阈值为21%。假设奈拉替尼联合方案可达到预期ORR 43%。采用单组比例检验，把握度80%，双侧α=0.05，需入组31例患者；考虑10%脱落率，目标入组35例。
研究者说
我认为这项研究具有三大核心价值：
第一，精准聚焦未满足临床刚需。T-DXd已成为HER2阳性晚期乳腺癌的关键治疗，但耐药后无标准方案已成临床痛点。本研究直接面向T-DXd经治人群，填补中国本土数据空白，具有极强的现实指导意义。
第二，机制创新，从基础走向临床。研究基于p95HER2介导免疫抑制的前沿机制，选择奈拉替尼靶向降解p95HER2、逆转免疫耐药，科学依据充分，实现“基础机制→临床转化”的完整闭环。
第三，联合方案协同高效。奈拉替尼（抗HER2）+氟维司群（HR通路抑制）+艾立布林（化疗）三药联合，同时覆盖HER2、HR及细胞毒性通路，适合HR+/HER2+晚期乳腺癌在T-DXd耐药后的治疗场景，有望带来显著的临床获益。
研究展望
本研究是首个针对T-DXd耐药后HR+/HER2+晚期乳腺癌、采用奈拉替尼+氟维司群+艾立布林联合方案的前瞻性多中心研究，机制明确、设计科学，有望为这一未满足需求人群提供循证治疗新策略，同时生物标志物探索将助力实现精准治疗。目前研究正在有序入组中，我们期待中期及最终结果的公布，为T-DXd耐药后三阳性晚期乳腺癌提供更优、更可及的治疗选择。
李南林教授
空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科
副主任医师、副教授、医学博士、硕士研究生导师
中国初级卫生保健基金会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会常委
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会委员
陕西省健康科普专家
1997年毕业于第四军医大学，长期从事普通外科临床工作，擅长乳腺癌和甲状腺癌的诊断和规范化治疗。目前承担国家自然科学基金和省部级基金多项。2008年评为学校“精品课程教员”。2009年4月成为学校首批“青年英才支持计划”资助对象。2014年荣立个人三等功一次。第一作者和通讯作者发表SCI论文44篇，国家专利13项。主编（译）论著8部
参考文献：
[1]Hu D，Lyu X，et al.p95HER2，a truncated form of the HER2 oncoprotein，drives an immunosuppressive program in HER2+breast cancer that limits trastuzumab deruxtecan efficacy.Nat Cancer.2025 Jul;6(7):1202-1222.
[2]GIULIANO M，HU H，WANG Y-C，et al.Upregulation of ER signaling as an adaptive mechanism of cell survival in HER2-positive breast tumors treated with anti-HER2 therapy[J].Clinical Cancer Research，2015，21(17):3995-4003.
[3]WANG Y，MORRISON G，GILLIHAN R，et al.a，Hilsenbeck SG，Phillips G，Chamness GC，Rimawi MF，Osborne CK，Schiff R.Different mechanisms for resistance to trastuzumab versus lapatinib in HER2positive breast cancers–role of estrogen receptor and HER2 reactivation[J].Breast Cancer Res，2011.
[4]TokatÜM，et al.Case report:Near-complete response to neratinib-based treatment in HR-positive HER2-amplified metastatic breast cancer refractory to trastuzumab deruxtecan.Front Oncol.2025 Jan 21;14:1484750.
[5]López-Tarruella S，et al.Neratinib(HKI-272)in the treatment of breast cancer.Future Oncol.2012 Jun;8(6):671-81.
[6]Cristina Saura，Mafalda Oliveira，Yin-Hsun Feng，et al.Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Previously Treated With≥2 HER2-Directed Regimens:Phase III NALA Trial.[J].Journal of Clinical Oncology，2020.
[7]Morganti S，et al.A Randomized Phase 2 Study of Neratinib With or Without Fulvestrant for Patients With HER2-Positive，Estrogen Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer.Clin Breast Cancer.2025 Aug;25(6):566-574.e2.
[8]Jhaveri K et al.Neratinib+fulvestrant+trastuzumab for HR-positive，HER2-negative，HER2-mutant metastatic breast cancer:outcomes and biomarker analysis from the SUMMIT trial.Ann Oncol.2023 Aug 17:S0923-7534(23)00800-1.
[9]Ma CX et al.The Phase II MutHER Study of Neratinib Alone and in Combination with Fulvestrant in HER2-Mutated，Non-amplified Metastatic Breast Cancer.Clin Cancer Res.2022 Apr 1;28(7):1258-1267.
[10]Cortes J，et al.Eribulin monotherapy versus treatment of physician’s choice in patients with metastatic breast cancer(EMBRACE):a phase 3 open-label randomised study.Lancet.2011 Mar 12;377(9769):914-23.
[11]Funahashi Y，et al.Eribulin mesylate reduces tumor microenvironment abnormality by vascular remodeling in preclinical human breast cancer models.Cancer Sci.2014 Oct;105(10):1334-42.
[12]Ito K，Hamamichi S，et al.Antitumor effects of eribulin depend on modulation of the tumor microenvironment by vascular remodeling in mouse models.Cancer Sci.2017 Nov;108(11):2273-2280.
[13]Yamashita T，et al.2025.Trastuzumab-Pertuzumab Plus Eribulin or Taxane as First-Line Chemotherapy for Human Epidermal Growth Factor 2–Positive Locally Advanced/Metastatic Breast Cancer:The Randomized Noninferiority Phase III EMERALD Trial.Journal of Clinical Oncology 0:JCO-24-01888.
[14]Tolaney SM，et al.Abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with hormone receptor-positive，HER2-positive advanced breast cancer(monarcHER):a randomised，open-label，phase 2 trial.Lancet Oncol.2020 Jun;21(6):763-775.
京公网安备 11010502033352号