黏膜型黑色素瘤是一种在西方人群中较为罕见，但在中国等亚洲人群中具有一定比例的恶性黑色素瘤。近年来，北京大学肿瘤医院郭军教授带领团队，在该领域的创新诊疗研究中取得了一系列的突破性进展，逐渐建立了具有中国特色的诊疗体系，而受到国际同道的关注和肯定。在刚刚结束的2025年ASCO大会的罕见黑色素瘤的继续教育专场中，郭军教授受邀带来了黏膜黑色素瘤诊疗进展的主旨演讲，展现了中国学者在黑色素瘤领域取得的丰硕研究成果，以及日渐提升的“影响力”和“话语权”。
编者按：黏膜型黑色素瘤是一种在西方人群中较为罕见，但在中国等亚洲人群中具有一定比例的恶性黑色素瘤。近年来，北京大学肿瘤医院郭军教授带领团队，在该领域的创新诊疗研究中取得了一系列的突破性进展，逐渐建立了具有中国特色的诊疗体系，而受到国际同道的关注和肯定。在刚刚结束的2025年ASCO大会的罕见黑色素瘤的继续教育专场中，郭军教授受邀带来了黏膜黑色素瘤诊疗进展的主旨演讲，展现了中国学者在黑色素瘤领域取得的丰硕研究成果，以及日渐提升的“影响力”和“话语权”。
黏膜黑色素瘤（Mucosal melanoma，MM）在西方人群中是一种罕见的黑色素瘤亚型，约占所有黑色素瘤的1%；但在中国人群中较为常见，约占所有黑色素瘤的25%。与非黏膜黑色素瘤相比，黏膜黑色素瘤的预后较差（中位OS：3.8 vs 4.67年，P=0.036）。
近年来，免疫治疗在黑色素瘤领域取得了突破性研究进展，但MM总体上表现为免疫“冷肿瘤”，其肿瘤突变负荷（TMB）水平较低，大约为3.01个突变/兆碱基（mut/Mb），远低于西方人群常见的皮肤黑色素瘤（CM）的TMB（约14.4 mut/Mb）。单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示，MM与CM、肢端黏膜黑色素瘤（AM）的肿瘤微环境（TME）存在差异，MM中的免疫抑制细胞呈富集状态。然而，在MM中，插入缺失突变（INDELs）是主要的新抗原来源，大约有70.7%的新抗原来源于INDELs，每个INDEL平均产生约1.58个新抗原；此外，MM还存在多种INDELs（如HECTD4、CD93）共同驱动的新抗原，表明MM存在亚型特异性、人群共享的免疫原性靶点。
MM临床研究仍面临挑战。首先，关于黏膜黑色素瘤新型药物治疗的循证医学证据有限，研究者们正在探索高质量的地方性证据以填补这一空白。其次，由于黏膜黑色素瘤是一种罕见疾病，发病率低，且存在相似的亚型和突变特征，因此需要多中心合作来进行更广泛的研究。
辅助治疗
从现有循证医学证据来看，CM对辅助免疫治疗反应相对较好，COMBI-AD、KEYNOTE-054和CheckMate-238等研究中，辅助免疫治疗的无复发生存（RFS）率均有不同程度的提高。MM辅助免疫治疗反应相对较差，全球回顾性研究显示在MM和AM患者中，抗PD-1辅助治疗并不能改善RFS（HR 1.36）和OS（HR 1.1）。
北京大学肿瘤医院团队开展的II期研究显示，单药特瑞普利单抗与传统干扰素辅助治疗相比同样未能改善RFS，仅在PD-L1+人群中有改善趋势（17.4 vs 11.1个月）；而另一项III期研究显示，替莫唑胺联合顺铂（TMZ＋DDP）相较于高剂量干扰素（HDI）具有更好的RFS（15.5 vs 9.9个月，HR 0.622），表明传统化疗在MM辅助治疗中仍有重要价值。随后，我们进一步报道化疗对比抗PD-1辅助治疗MM的II期研究显示，化疗组的RFS（28.2 vs 12.0个月，HR 0.64）、OS（42.0 vs 19.0个月，HR 0.56）均显著优于抗PD-1治疗组。
目前，特瑞普利单抗联合放化疗用于鼻腔鼻窦MM、特瑞普利单抗＋TMZ＋DDP用于MM、帕博利珠单抗联合放疗用于头颈部MM的II期研究正在开展中。免疫和放化疗能否发挥协同作用，进一步提升MM辅助治疗效果，有待这些研究结果提供参考。
新辅助治疗
IMNC汇总分析显示，黑色素瘤新辅助治疗达到或接近达到病理完全缓解（pCR）、病理部分缓解（pRP）的患者，1年和2年OS率可达到90%和87%，提示新辅助治疗可能有助于改善患者远期预后。北京大学肿瘤医院团队已报道两项MM新辅助免疫治疗的研究成果。
在一项单中心、单臂、开放标签的II期研究中，特瑞普利单抗联合阿昔替尼的新辅助靶免治疗显示了积极的治疗活性，缓解率达33.3%（8/24，包括4例pCR和4例pRP），中位EFS为11.1个月，中位OS未达到；探索性分析发现该靶免联合方案可使CD3+和CD3+/CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）显著增加，且TIL与疗效增加相关。另一项单中心、单臂、开放标签的II期研究，使用帕博利珠单抗联合仑伐替尼新辅助治疗MM，pCR率为38%（8/21，包括2例pCR，2例接近pCR和4例pRP），中位RFS为12.4个月。
目前，挪威、意大利、法国、美国等地也正在开展多项I/II期的MM新辅治疗试验，所用方案包括PD-1＋CTLA-4双免疫治疗、靶免治疗、溶瘤肽联合免疫治疗等。
晚期治疗
来自中日韩的数据显示，BRAF抑制剂在携带BRAF突变的亚洲MM和CM患者中均表现出相当的疗效。MEK抑制剂在NRAS突变的MM中也显示出比CM更好的ORR疗效（25.0%vs 16.7%）。北京大学肿瘤医院团队的研究显示，伊马替尼联合抗PD-1在KIT突变的MM患者中显示出积极的治疗活性，ORR和DCR分别为54.8%和80.6%。这些研究显示了基于靶向治疗的积极获益。
在晚期MM中，抗PD-1等免疫治疗的疗效同样不如CM，总体的ORR仅为0%～19%，而CM可达30%～40%。回顾性研究显示，PD-1联合CTLA-4双免疫治疗也不能显著改善PFS和OS；而RELATIVITY-047研究中，PD-1联合LAG-3双免疫治疗带来了一定的ORR和PFS获益趋势，但OS没有改善；RELATIVITY-048研究中，PD1＋CTLA-4＋LAG-3的三免疫组合治疗MM的ORR为33%，但应用前景仍不明朗。
MM是一种血管和淋巴富供的肿瘤，VEGF信号通路对MM治疗可能有重要意义。抗血管生成靶向治疗可能使血管正常化、激活内皮细胞、减少T细胞耗竭、重塑抑制性TME、激活IFN信号通路，从而提高PD-1免疫治疗的敏感性。北京大学肿瘤医院团队开展的I/II期研究显示，阿昔替尼联合抗PD-1治疗晚期MM，获得了48.3%的ORR和7.5个月的PFS；而仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗的疗效有显著提升，ORR分别为50.0%和7.1%，中位PFS分别为8.1 vs 2.0个月；此外，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗的ORR和PFS则分别为45%和8.2个月。这些研究都显示抗血管生成联合免疫治疗MM具有较好的应用前景。
此外，TIL细胞治疗也初步显示了积极的MM治疗活性，2期C-144-01研究显示ORR达50%。目前，国内外仍有多项正在开展的晚期MM治疗研究，涵盖了PD-1/IL-2双抗、PD-1/VEGF双抗、TGF-β抑制剂、新型核苷代谢抑制剂/胞苷脱氨酶抑制剂等。
总结
MM在西方人群中较为罕见，但在中国及亚洲患者中有一定的比例，仍存在不小的临床治疗需求。在围手术期治疗方面，尽管免疫治疗在黑色素瘤治疗中取得了巨大成功，但化疗仍然是MM辅助治疗的基石。目前正在探索将抗PD-1联合VEGF-TKI用于MM新辅助治疗。对于晚期MM的治疗，单独使用抗PD-1单药治疗或抗PD-1联合抗CTLA4/LAG3/CTLA4+LAG3显示疗效有限。然而，抗VEGF联合免疫治疗MM则具有较好的治疗活性，期待未来有进一步的扩大样本的前瞻性研究加以验证，并且有其他新型机制的药物用于此类患者的治疗研究中。
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郭军教授
北京大学肿瘤医院
主任医师，博士生导师，教授
黑色素瘤与肉瘤内科主任
泌尿肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长兼秘书长
国际黑色素瘤协会(MWS)副主席
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专委会主任委员
CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专委会副主任委员
CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员
CSCO前列腺癌专委会副主任委员
CFDA国家药品注册评审专家
国家卫生计生委合理用药专家委员会委员（抗肿瘤用药专业组）
长期从事黑色素瘤、皮肤肿瘤、泌尿肿瘤的临床综合治疗和转化医学研究。主持国家级、省部级科研项目10余项，以第一/通讯作者在J Clin Oncol，Blood，Annals of Oncol，Nat Commun，Clin Can Res等期刊发表学术论文160余篇，累计影响因子500余分，累计引用次数超过2000次。作为组长/副组长，牵头组织撰写了《CSCO黑色素瘤诊疗指南》，《CSCO肾癌诊疗指南》和《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》；作为PI牵头黑色素瘤和泌尿肿瘤CFDA注册临床研究60余项，并促成国内外9种抗肿瘤新药获得国家药监局批准上市。牵头开创了粘膜黑色素瘤的国际分期标准、辅助及晚期一线治疗新标准，科研成果五次入选ASCO年会口头报告，并改写了3个国际指南和5个国内诊疗规范和指南。作为第一完成人，获得省部级科技进步二等奖2项，三等奖2项。
京公网安备 11010502033352号