编者按：在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中，如何精准筛选需升阶梯或降阶梯治疗的人群是目前临床关注的重点。在日前举行的第十六届燕赵乳腺癌论坛上，西安交通大学第一附属医院杨谨教授带来了“早期HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗阶段的内分泌方案优化探索”的讲课，系统梳理了该领域目前的治疗现状与挑战。会后，肿瘤瞭望特邀杨谨教授进一步分享了内分泌治疗人群筛选策略、CDK4/6抑制剂在辅助治疗中的应用考量，以及中危患者个体化治疗方向的见解。

 

杨谨教授：HR+/HER2-早期乳腺癌患者在术后辅助内分泌治疗的加持下，生存和预后已有显著改善，但仍面临早期和远期复发的“双峰”风险。根据EBCTCG对他莫昔芬治疗5年后患者长达20年的随访数据，即使是腋窝淋巴结阴性的人群，仍可能在20年内发生远处转移。因此，我们仍需深入探讨该类人群的升阶梯或降阶梯治疗策略。

 

在标准内分泌治疗（如他莫昔芬、AI）基础上，加用卵巢功能抑制（OFS）或延长AI治疗时间，均可进一步改善患者生存。近几年以来，更多辅助强化治疗策略涌现，如CDK4/6抑制剂强化内分泌治疗，以及针对BRCA突变患者的OlympiA研究等。这些都表明，HR+/HER2-早期乳腺癌患者已有较全面的治疗策略以降低复发风险。

 

EBCTCG于2011年公布的研究数据显示，他莫昔芬辅助治疗可降低疾病进展风险13.6%；2015年更新的Meta分析进一步证实了AI治疗疗效优于他莫昔芬。近期，EBCTCG首次公布了关于AI延长治疗的Meta分析，该分析涵盖12项高质量随机临床试验。结果显示，无论前5年采用何种内分泌治疗方案（他莫昔芬、他莫昔芬序贯AI或AI），后续延长2-3年AI治疗可降低13%的复发风险；若延长5-10年，疾病进展风险和远处复发风险分别下降29%和27%，表明治疗时长与复发风险降低呈近似线性关系。该分析还显示，无论淋巴结状态如何，患者均能从延长治疗中获益。例如，1-3枚淋巴结阳性患者疾病进展风险降低11%，≥4枚淋巴结阳性者降低18.8%。这提示对高危乳腺癌患者，延长内分泌治疗十分必要。尽管当前治疗格局已较之前有变化（如高危患者使用密集型化疗或CDK4/6抑制剂），该Meta分析仍表明，即便经过早期强化治疗，部分患者仍会出现远期复发，因此，延长AI治疗时间依然具有重要地位。

 

今年ASCO大会更新了SOFT&TEXT研究绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者15年随访结果。SOFT研究多次发表于顶级期刊，体现出国际乳腺癌治疗领域对这类患者OFS治疗的重视。15年随访数据表明，加用OFS（联合他莫昔芬/依西美坦）治疗，相比单纯内分泌治疗，可改善患者总体预后。尽管总生存（OS）获益幅度仍有限，亚组分析提示，年龄＜40岁（尤其是＜35岁）的年轻患者15年无乳腺癌间期（BCFI）和OS获益显著。同样，ASTRRA研究提示，在化疗后仍处于绝经前状态、且具有较高复发风险的患者中，OFS联合他莫昔芬相比单药他莫昔芬可改善10年无浸润性疾病生存（iDFS）。因此，对于绝经前人群，特别是年轻患者，需根据风险评分决定采用他莫昔芬单药还是OFS联合他莫昔芬。高复发风险者（如病理分级较差）应使用OFS联合AI，SOFT&TEXT研究也提示该类人群获益更大。

 

因此，对于HR+/HER2-早期乳腺癌患者，我们应结合生物标志物优化治疗策略，包括肿瘤大小、淋巴结状态、病理分级和Ki-67表达水平。此外，还需关注肿瘤的生物学行为，如21基因（Oncotype DX）或70基因（MammaPrint）检测的复发评分（RS）、病理分化程度，以及基于远期复发风险的预测模型，以制定真正个体化的治疗策略。

 

杨谨教授：HR+/HER2-乳腺癌患者的术后辅助内分泌治疗已进入个体化与精准靶向治疗的时代。近年来，多项临床研究对CDK4/6抑制剂在辅助强化治疗中的应用进行了探索。

 

首先是monarchE研究，作为首个在高危HR+/HER2-乳腺癌患者中取得阳性结果的临床试验，该研究明确了CDK4/6抑制剂辅助强化治疗可以改善这类患者的整体预后。研究入组人群全部为高危患者，具体包括：腋窝淋巴结转移≥4枚，或1-3枚阳性淋巴结同时伴有至少一项高危因素（如组织学分级3级、肿瘤直径≥5 cm或Ki-67≥20%）。结果显示，阿贝西利150mg治疗2年可为ITT人群带来5年IDFS和DRFS的绝对获益。值得一提的是，在monarchE研究设计之初，我们已经有了AI延长和针对绝经前的年轻乳腺癌患者OFS治疗等方案，所以在monarchE研究中对于这部分高危的人群我们同样采用了绝经前的OFS以及延长AI治疗时间等策略。

 

随后的NATALEE研究则进一步探讨了CDK4/6抑制剂辅助强化治疗是否可拓展至更广泛的人群。该研究纳入了更广泛的II-III期高复发风险患者，包括所有淋巴结阳性患者；淋巴结阴性但肿瘤为T3/T4；或淋巴结阴性、肿瘤大小2-5 cm且合并G3分级，或G2且Ki-67≥20%，或基因检测显示高风险。在这一更广泛的人群中，瑞波西利400 mg治疗3年同样带来了4年IDFS的获益，且所有亚组均显示出一致获益。

 

今年ASCO大会上，邵志敏教授报告的DAWNA-A研究入组人群的全部为中国患者，并参考monarchE研究的设计，纳入全部为病理特征较高危的患者，还包括一部分新辅助治疗后未达到pCR的患者。具体入组标准包括：≥4枚阳性腋窝淋巴结，或1-3枚阳性淋巴结并符合以下至少一项：肿瘤≥5 cm、组织学分级3级、新辅助治疗后non-pCR、Ki-67≥30%。在经过20.3个月的中位随访后，研究显示，在这些伴有高危因素的中国HR+/HER2-乳腺癌患者中，术后辅助内分泌治疗基础上加用达尔西利治疗2年，可显著改善IDFS和DDFS。这一结果的公布，标志着中国患者拥有了基于本国循证医学证据的CDK4/6抑制剂辅助强化治疗方案。

 

杨谨教授：目前临床存在争议的主要是中危患者的治疗策略。临床上常根据临床病理参数将患者划分为中危人群，例如今年SGBCC大会上，EBCTCG对腋窝淋巴结阴性人群进行的荟萃分析显示，这类患者5年复发风险约为3%。然而，符合NATALEE研究入组标准的患者，复发风险可高达10%以上。这说明，仅从解剖学结构（如淋巴结状态）判定的中危，并不完全代表其生物学行为也属于中危。

 

当前我们认为需要采用CDK4/6抑制剂进行辅助强化治疗的人群，主要包括：腋窝淋巴结阴性但5年复发风险达到10%-15%的患者，或存在有限淋巴结转移的患者。同时应结合生物学指标，如高Ki-67指数、高RS评分（复发评分）或组织学分级较高等因素。即便是≥4个淋巴结转移的患者，其实也是CDK4/6抑制剂辅助治疗中获益较明显的高危人群。

 

因此，在临床实践中是否使用CDK4/6抑制剂进行辅助治疗，应进行个体化评估。并非所有患者都完全符合临床研究的入组条件，比如淋巴结转移个数等参数往往更具个体差异。我们需综合考虑淋巴结状态及数目、Ki-67表达水平、病理分级等因素进行药物选择。必要时，对于中危患者也应结合多基因检测的结果辅助进行治疗决策——尽管目前国内多基因检测尚未实现完全标准化，临床仍更多依赖病理参数。总而言之，应基于患者的实际复发风险制定个体化治疗方案。

 

虽然目前CDK4/6抑制剂在辅助治疗中显示出了降低复发风险的作用，但我们仍需要更长期的随访数据进一步验证其疗效。约50%的患者存在远期复发风险，我们关注的是，在早期使用CDK4/6抑制剂强化辅助治疗后，这类患者的远期复发曲线及OS数据将如何变化，这仍需等待更长时间的随访结果。

 

当然，在HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗中，部分患者需要升阶梯治疗，部分则需要降阶梯治疗。降阶梯治疗更多是指降低化疗强度。传统上我们使用多基因检测（如21基因Oncotype DX或70基因MammaPrint）评估复发风险，低危人群可豁免化疗，而高危人群则需要化疗。但对于中危患者，仍存在一定的模糊地带，我们不能仅被动依赖多基因检测结果来考虑是否豁免化疗。目前WSG-ADAPT研究提示，可通过新辅助内分泌治疗的敏感性，结合Ki-67的下降水平，主动识别出可豁免化疗的人群。这为我们更大程度地筛选出中危人群中可避免化疗的患者提供了新思路。

 

此外，随着HR+/HER2-辅助强化治疗策略的应用，部分患者是否可通过CDK4/6抑制剂的辅助强化来豁免化疗？目前相关研究入组的患者大多先前已接受术后辅助化疗，再进入CDK4/6抑制剂的辅助强化阶段。ADAPT cycle研究则进一步探索了豁免化疗人群的可能性，该研究借助21基因复发评分和内分泌治疗应答（如治疗前后Ki-67表达变化及3周内分泌治疗后Ki-67是否＜10%），对HR+/HER2-早期乳腺癌患者进行细致分层，以此探究可豁免化疗的“敏感人群”。若临床研究能取得较好结果，未来术后辅助化疗与术后辅助内分泌治疗的格局还将进一步改变。

 

未来我们仍需更精准地指导个体化治疗策略。例如今年ASCO会议上已有探索性临床研究涉及ctDNA指导个体化精准治疗。基于这些探索，未来我们或可借助ctDNA检测，根据分子事件进展更早地调整术后辅助内分泌治疗策略。当然，ctDNA目前仍存在技术瓶颈，包括标准与规范性以及检出阈值等问题。我们也期待未来通过更多新的分子亚型探索及相关研究的进一步分型（如SNF分型），为HR+/HER2-乳腺癌患者的个体化治疗路径带来更深远的影响。

 

▌参考文献：

 

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