三阴性乳腺癌（mTNBC）的异质性强，临床获批的新型治疗药物仍较为有限。从传统化疗到化疗联合免疫治疗，再到新型ADC联合免疫治疗，不同联合方案的更新升级，一步步护航患者，一次次提升治疗获益数据并改写临床实践。在近日举行的2025年CSCO大会上，肿瘤瞭望邀请复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、北京大学肿瘤医院宋国红教授展开巅峰对话，共话mTNBC免疫治疗进展，尤其是新型Trop-2 ADC将如何全面改写mTNBC治疗格局。
编者按：三阴性乳腺癌（mTNBC）的异质性强，临床获批的新型治疗药物仍较为有限。从传统化疗到化疗联合免疫治疗，再到新型ADC联合免疫治疗，不同联合方案的更新升级，一步步护航患者，一次次提升治疗获益数据并改写临床实践。在近日举行的2025年CSCO大会上，肿瘤瞭望邀请复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、北京大学肿瘤医院宋国红教授展开巅峰对话，共话mTNBC免疫治疗进展，尤其是新型Trop-2 ADC将如何全面改写mTNBC治疗格局。
寻找mTNBC治疗的“破局者”
《肿瘤瞭望》：KEYNOTE-355、TORCHLIGHT等III期临床研究的成功，推动晚期TNBC一线治疗正式进入免疫治疗时代。然而，您认为当前的免疫治疗方案仍未能满足哪些晚期TNBC患者的治疗需求？应如何优化治疗以进一步提升疗效？
宋国红教授：KEYNOTE-355、TORCHLIGHT等具有代表性的晚期TNBC一线免疫治疗的临床研究中，在传统化疗基础上联合免疫治疗能够显著提升疗效，但整体的中位无进展生存期（PFS）不足10个月，患者的生存获益仍有巨大提升空间，因此需要尝试更多创新治疗药物或联合治疗方案。
此外，目前一线免疫治疗的优势获益人群仍以PD-L1表达阳性患者为主，例如TORCHLIGHT研究中PD-L1阳性人群PFS获益具有统计学显著性，但意向治疗人群（ITT）的PFS改善未达预设的显著性界值；而既往研究数据显示，PD-L1阳性患者仅占晚期TNBC患者约40%，即仍有大量患者无法从现有免疫治疗中获益，治疗选择仍然十分有限。
近年来，新型抗体偶联药物（ADC）正在快速变革乳腺癌精准治疗模式，以Trop-2为靶标的多种ADC药物已在晚期TNBC后线治疗中取得成功，应用前移至一线、与免疫治疗的联合使用，乃至探索用于PD-L1阴性患者都是可预期的发展方向，且抗Trop-2 ADC治疗获益并不受Trop-2表达水平限制，是进一步打破当前治疗困局的理想药物。
SG+IO刷新一线治疗PFS“天花板”
《肿瘤瞭望》：不久前ASCO年会上报告的ASCENT-04研究数据，首次证实了Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗（SG）和免疫治疗（IO）一线联合使用的价值，将患者的中位PFS延长至11.2个月，您如何评价该研究中SG+IO方案的疗效表现和临床意义？
张剑教授：ASCENT-04研究是一项全球多中心III期临床试验，旨在探讨SG或化疗联合帕博利珠单抗用于PD-L1阳性mTNBC一线治疗的疗效和安全性，研究入组人群（n=443）符合临床实践现状，即包含了初诊转移（34%）和晚期复发（66%）人群，以及不同远处转移部位（淋巴结71%，肝25%，肺47%，骨24%，脑3%）的TNBC患者。
研究结果显示，SG组由BICR评估的中位PFS长达11.2个月，相较于对照组（7.8个月）延长3.4个月，疾病进展或死亡风险显著降低35%（HR 0.65，95%CI：0.51-0.84，P＜0.001）。且在大多数预设亚组中均观察到一致的PFS获益趋势；OS数据尚未成熟，但已观察到SG+IO组的改善趋势（HR 0.89）；在近期疗效方面，SG+IO组治疗的客观缓解率（ORR，60%vs 53%）和中位缓解持续时间（DOR，16.5个月vs 9.2个月）也相较于化疗有不同程度的改善。
ASCENT-04研究中SG+IO方案的疗效数据，打破了既往mTNBC一线免疫治疗临床研究的“10个月”PFS瓶颈，且次要疗效终点也有明显提高，OS也已呈现获益趋势，足以支持SG+IO方案成为PD-L1阳性mTNBC患者一线治疗优选方案。
在安全性方面，SG组在暴露时间更长的情况下，≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）发生率与对照组相当（71%vs 70%），但停药率仅为化疗组的三分之一（12%vs 31%），TEAEs导致的药物减量发生率也低于化疗组（35%vs 44%），而且SG联合免疫治疗并未增加特殊不良事件（AESIs）风险，整体治疗安全性和耐受性好，符合临床实践用药体验。
新型ADC仍将持续改写mTNBC治疗格局
《肿瘤瞭望》：您认为SG在mTNBC中打破疗效瓶颈的原因何在，以及其应用优势主要有哪些？在TNBC领域，SG还有哪些进行中的临床研究值得关注？
宋国红教授：SG是新一代Trop-2 ADC，Trop-2呈高表达于TNBC，是理想的ADC靶点；而且SG具有高药物抗体比（DAR 7.6）、高活性载药（IC50为纳摩尔水平的SN-38）以及双重旁观者效应（SN-38膜透性进入邻近细胞内，肿瘤周围微酸环境释放SN-38）；而pH敏感性连接子的设计，也使得SG的循环稳定性好、脱靶率低。这些都是SG能够表现出强效、低毒的药物机制优势。
在ASCENT、ASCENT-04研究取得成功后，SG在晚期TNBC一线治疗领域还有面向PD-L1阴性以及不适合免疫治疗患者的III期ASCENT-03研究，该研究已于今年5月宣布取得阳性结果，有望进一步改变临床实践。
同时，SG还在探索进一步拓展至早期TNBC治疗领域，如较早启动的SASCIA研究将评估SG单药治疗新辅助后non-pCR的HER2阴性患者，后续启动的III期ASCENT-05研究则针对non-pCR的TNBC患者，采用SG＋帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗±卡培他滨方案作为强化辅助治疗；鉴于在ASCENT-04等研究中，SG+IO方案有较高的治疗ORR，也提示该方案在新辅助治疗或转化治疗具有潜在应用价值。
ADC不断扩大TNBC治疗版图和获益人群
《肿瘤瞭望》：在即将召开的2025年ESMO大会上，将公布SG的另一项III期研究ASCENT-03主要结果，您如何评价该研究及其它ASCENT系列研究对晚期TNBC治疗临床实践带来的影响？
张剑教授：自ASCENT研究开启晚期TNBC治疗“ADC时代”以来，ASCENT系列研究不断变革晚期TNBC治疗格局，SG的临床应用从二线及后线治疗向一线治疗前移，且SG+IO一线治疗成功突破了传统方案的疗效瓶颈，III期ASCENT-04研究率先在PD-L1阳性人群中证实了SG+IO一线治疗的显著获益，预计将很快得到国内外权威指南的推荐。
然而，传统免疫治疗或免疫联合化疗的获益人群相对有限，PD-L1阴性患者的治疗选择仍以化疗为主，毒副作用高且生存获益有限。ASCENT-03研究入组PD-L1阴性（CPS＜10），或PD-L1阳性（CPS≥10）且根治性阶段免疫经治，或一线免疫不适用的患者，在此类人群中评估SG单药治疗对比研究者选择的化疗（TPC）的疗效和安全性。已披露的信息显示，SG较TPC对照组实现了“高度统计学显著和临床意义”的PFS获益，将成为PD-L1阴性或PD-L1阳性且“免疫不适用”患者的治疗新选择，进一步扩大SG在晚期TNBC治疗的获益群体。也意味着ADC将在不久的将来，全面替代现有晚期TNBC一线治疗方案。期待在未来的大会中该研究详细的数据报道。
此外，随着越来越多创新药物进入TNBC治疗领域，SG与其他创新药物或放疗等现有手段，还有望组成新的联合方案，以优化疗效或针对特殊人群，如存在脑转移TNBC患者，用药次序优化等课题同样值得深入探索。
▌参考文献：
[1]Schmid P，Cortes J，Dent R，et al.Overall Survival with Pembrolizumab in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2024;391(21):1981-1991.doi:10.1056/NEJMoa2409932
[2]Jiang Z，Ouyang Q，Sun T，et al.Toripalimab plus nab-paclitaxel in metastatic or recurrent triple-negative breast cancer:a randomized phase 3 trial.Nat Med.2024;30(1):249-256.doi:10.1038/s41591-023-02677-x
[3]Chen C，Ma X，Li Y，Ma J，Yang W，Shui R.Concordance of PD-L1 expression in triple-negative breast cancers in Chinese patients:A retrospective and pathologist-based study.Pathol Res Pract.2022;238:154137.doi:10.1016/j.prp.2022.154137
[4]Li Y，Ma J，Ma X，et al.PD-L1 expression and tumor-infiltrating lymphocytes:Correlations and prognostic values in Chinese triple-negative breast cancer patients with different molecular subtyping.Pathol Res Pract.2024;262:155556.doi:10.1016/j.prp.2024.155556
宋国红教授
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任医师，科副主任，内科教研室副主任，博士学位，博士生导师
主持国家自然科学基金项目及留学人员科技活动择优资助项目
美国国立卫生研究院NIH国家癌症研究所NCI访问学者
北京抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中国健康促进基金会乳腺疾病专委会主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员
国家卫生健康委人才交流服务中心高级人才评价项目专家
中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
张剑教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师、博导、一期临床试验病房执行主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主委
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主委
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会类器官专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
国家药品监督管理局CDE外聘专家、首批化药临床兼职审评员
上海“医苑新星”杰青人才获得者
获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖
《Diseases＆Research》副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文90余篇（Lancet Oncol、Ann Oncol/2、JAMA Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res/2、J Hematol Oncol、STTT/2、ACS Nano等）
京公网安备 11010502033352号