在乳腺癌治疗领域，已有多个具有里程碑意义的抗HER2治疗方案和理念的更新，从大分子单抗开启精准治疗序幕，到小分子TKI突破脑转移的桎梏，再到新型ADC打破了传统“二元化”抗HER2治疗的边界。在2025年CSCO大会上，中山大学肿瘤防治中心王树森教授接受《肿瘤瞭望》的采访，与我们分享了德曲妥珠单抗（T-DXd）通过III期DESTINY-Breast04这一具有里程碑意义的III期临床研究，首次在临床实践中引入“HER2低表达”的新概念，并将对临床病理诊断和治疗产生深远的影响。
编者按：在乳腺癌治疗领域，已有多个具有里程碑意义的抗HER2治疗方案和理念的更新，从大分子单抗开启精准治疗序幕，到小分子TKI突破脑转移的桎梏，再到新型ADC打破了传统“二元化”抗HER2治疗的边界。在2025年CSCO大会上，中山大学肿瘤防治中心王树森教授接受《肿瘤瞭望》的采访，与我们分享了德曲妥珠单抗（T-DXd）通过III期DESTINY-Breast04这一具有里程碑意义的III期临床研究，首次在临床实践中引入“HER2低表达”的新概念，并将对临床病理诊断和治疗产生深远的影响。
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《肿瘤瞭望》：中山大学肿瘤防治中心乳腺癌诊疗团队在您的带领下，一直致力于质控方面的标准执行。在乳腺癌领域，随着HER2低表达等新概念及相关新疗法（如T-DXd）的出现，这对我们临床机构的质控执行提出了新要求。请您谈谈，我们应如何推动这些新标准落地，又将如何把最新的认知有效下沉到各级医生？
王树森教授：这是很重要的问题，其核心在于提高HER2病理检测的质量控制水平。随着医学领域的持续进步，治疗理念与模式得到不断革新，临床需要与时俱进，当新疗法、新理念进入临床实践后，需要严格地把好质控关。您提及的HER2低表达治疗理念正在影响临床实践。以往“二元化”抗HER2治疗时代，病理检测仅需关注HER2阳性或阴性，因为早期开发的靶向治疗主要应用于HER2阳性患者。近年来，T-DXd这一新型抗体偶联药物打破了传统抗HER2治疗的边界，最初在HER2阳性领域取得显著成果，后来的（DB-04）研究发现，得益于药物的“旁观者效应”，T-DXd对HER2低表达人群同样展现了卓越的疗效。
过去基于“二元化”抗HER2治疗的病理检测已经不能满足治疗需求，在传统“HER2阴性”的患者中需要进一步明确是否存在HER2低表达，即HER2免疫组织化学（IHC）检测为1+，以及2+且荧光原位杂交（FISH）阴性的患者；甚至需要进一步区分HER2超低表达（即IHC 0且存在细胞膜染色）。这些更加精细的HER2病理报告，对治疗决策有重要影响。因此，临床医生需要具备这些新的治疗和诊断理念，而病理医生则需要提高HER2检测水平，从样本取材、制备、固定、染色到判读和报告等各个环节，都需要遵循更新的标准操作流程（SOP），同时把握好检测流程每个环节的质量控制。
这些理念不仅要在中山大学肿瘤防治中心等大型医院贯彻落实，还需下沉推广到基层医院。为此，广东省癌症中心成立的乳腺癌诊疗质量控制专家委员会，也为此开展了大量工作。每年，我们会进行数十场巡回演讲，传播乳腺癌HER2病理的质控理念是其中的重要内容之一；同时，组织相关专家（包括病理专家）深入基层病理科，检查标本制备、IHC染色和判读等各个环节，助力基层医院的HER2检测水平提升。
总之，医疗水平的提升与规范化，既需要紧跟时代步伐、不断更新理念，也需要通过质控环节严格把关，确保临床实践达到当前要求。
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《肿瘤瞭望》：刚才您深入阐述了精准检测的重要性。在临床实践中，许多医生有一个直观的认知——HER2表达越高，使用T-DXd的疗效可能越好。基于DB-04研究的数据以及您的临床观察，您如何看待这种观点？我们在临床决策中应如何理性看待IHC 1+与IHC 2+的差异？
王树森教授：总体上，HER2靶向治疗药物的疗效与HER2表达水平存在相关性。HER2表达水平高的患者疗效可能更好，T-DXd的相关研究和我们的临床实践均有此表现。DB-03研究是将T-DXd用于HER2阳性晚期患者的二线治疗，其客观缓解率（ORR）接近80%，中位无进展生存期（PFS）接近30个月；而DB-04研究针对的是（接受过化疗的）HER2低表达患者，其中位PFS约为10个月。
然而，要客观评估不同HER2表达程度对T-DXd疗效的影响，关键是将其与对照组进行对比分析。例如，在IHC 2+、IHC 1+不同表达水平的患者中，T-DXd相较于化疗均有显著获益，可显著降低疾病进展或死亡风险。因此，当我们在临床决策时，HER2表达水平的区分是为了决定能否选择药物，也就是说关键在于HER2“有无”表达，而非表达“高低”。从这一角度来看，只要存在HER2表达，患者就有可能从T-DXd治疗中获益。因为这些药物在申报的关键临床试验中，均是通过与对照组进行对比，显示出其优势后，才能获得相关适应症批准。
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《肿瘤瞭望》：随着HER2 ADC类药物研发的不断深入，未来这类药物有覆盖更前线治疗甚至早期乳腺癌的布局。从临床实践者和研究者的双重视角来看，您认为我们需要优先解决哪些关键问题，以迎接HER2 ADC临床应用范围的进一步拓展？
王树森教授：这是大多数新型药物的发展历程。HER2 ADC药物的治疗线数正从晚期后线逐步前移至晚期二线、一线，未来甚至有望拓展至早期新辅助、辅助治疗领域，并覆盖HER2阳性、HER2低表达乃至超低表达乳腺癌。在此过程中仍需要解决临床中需要面临的一些挑战。
首先，如何更加客观地应对难以避免的治疗毒副反应，提高患者的治疗依从性，从而最大程度地发挥药物疗效，是我们亟待解决的重要课题。其次，随着药物在早期乳腺癌治疗中的应用不断深入，早期治疗后出现复发转移，后续应采取何种治疗策略？这些药物又该如何与现有的其他治疗手段进行联合？这一系列问题都需要我们深入思考与探索。
因此，基于精准治疗理念，我们需要在多方面做好准备。一方面，要精准筛选治疗的优势人群，针对存在特定合并症患者，需要制定个体化治疗方案，以避免严重毒副反应的发生；对于可能出现的特殊不良事件，需建立规范化的评估、监测与处理流程，确保全方位、规范化的全程管理。面对新药全程应用过程中出现的各类问题，我们应根据具体情况进行针对性分析与处理，以应对新药应用带来的挑战，推动乳腺癌治疗领域的持续发展。
▌参考文献：
[1]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5
[2]Cortés J，Hurvitz SA，Im SA，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer:long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial.Nat Med.2024;30(8):2208-2215.doi:10.1038/s41591-024-03021-7
[3]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690
[4]《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》编写组.乳腺癌HER2检测指南（2024版）[J].中华病理学杂志，2024，53(12):1192-1202.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20241009-00664.
王树森教授
中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家
香港大学临床肿瘤学系荣誉教授
主任医师、博士生导师
中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省临床医学学会乳腺癌专委会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
现在主要从事乳腺癌内科的精准治疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗。
主持国自然重点项目1项、面上项目1项，省科技厅项目3项，获国家科技重大专项资助1项。
主编教材《临床肿瘤学（clinical oncology）》，参编教材或专著多部。
作为主要执笔人或参与者制定了多项国家级的乳腺癌诊疗相关指南。
在国内外期刊以第一作者或通讯作者发表论文多篇，其中近年以来以第一作者或通讯作者于JAMA、JCO、STTT、CANCER COMMUNICATIONS等杂志发表SCI论文多篇。
作为主要研究者牵头发起多中心临床研究30多项，其中包括I期临床试验6项目，Ⅱ、Ⅲ期大型多中心临床试验多项。
京公网安备 11010502033352号