2025年9月10日-14日，第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）年会在山东济南盛大召开。会议以“规范诊疗，创新引领”为主题，吸引了海内外学者共襄盛举。会上，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）候任主席、意大利米兰大学Giuseppe Curigliano教授分享了抗体偶联药物（ADC）在乳腺领域的革命性进展。在当前中国ADC飞速发展的背景下，该讲题引发了中国学者的广泛讨论。会议现场，江苏省人民医院殷咏梅教授、中山大学肿瘤防治中心王树森教授携手Giuseppe Curigliano教授做客《肿瘤瞭望》，结合中国ADC发展现状，系统盘点乳腺癌领域ADC革命性进展，谱绘德曲妥珠单抗（T-DXd）、德达博妥单抗（Dato-DXd）等新型ADC的发展蓝图。
编者按：2025年9月10日-14日，第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）年会在山东济南盛大召开。会议以“规范诊疗，创新引领”为主题，吸引了海内外学者共襄盛举。会上，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）候任主席、意大利米兰大学Giuseppe Curigliano教授分享了抗体偶联药物（ADC）在乳腺领域的革命性进展。在当前中国ADC飞速发展的背景下，该讲题引发了中国学者的广泛讨论。会议现场，江苏省人民医院殷咏梅教授、中山大学肿瘤防治中心王树森教授携手Giuseppe Curigliano教授做客《肿瘤瞭望》，结合中国ADC发展现状，系统盘点乳腺癌领域ADC革命性进展，谱绘德曲妥珠单抗（T-DXd）、德达博妥单抗（Dato-DXd）等新型ADC的发展蓝图。
01
《肿瘤瞭望》：CSCO年会盛大召开，Giuseppe Curigliano教授在全体大会分享了乳腺癌ADC治疗的发展史。请回顾一下ADC的研发历史，谈谈其对乳腺癌诊疗的重要意义？
Giuseppe Curigliano教授：新一代ADC的革命性突破，在于其能精准靶向低水平靶抗原肿瘤细胞的能力。如传统ADC恩美曲妥珠单抗（T-DM1）仅获批用于HER2阳性乳腺癌患者，对HER2低表达患者束手无策。如今，以T-DXd、Dato-DXd、戈沙妥珠单抗（SG）等为代表的新一代ADC，凭借更优化的药物抗体比（DAR：T-DXd 1:8，Dato-DXd 1:4，SG 1:7）及药物结构设计实现了高效的细胞毒载荷递送和“低表达、高杀伤”的治疗效果。
众所周知，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗是激素受体（HR）阳性乳腺癌的一线治疗标准方案，但在耐药进展后的诸多二线治疗方案中，尚缺乏改善总生存期（OS）的方案。针对内分泌及1-2线化疗经治患者的DESTINY-Breast04研究打破了这一僵局，针对内分泌经治患者的DESTINY-Breast06研究也展现了良好获益，为晚期HR+乳腺癌患者带来了无进展生存期（PFS）和OS双重获益[1，2]。
更令人振奋的革命性突破源自2025美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的DESTINY-Breast09研究，T-DXd联合帕妥珠单抗（P）一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的mPFS史无前例地提升至40.7个月，展现了巨大获益，为HER2阳性乳腺癌一线治疗带来了革命性突破[3]。另外，我们非常期待即将在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会披露的DESTINY-Breast11研究，其将继续揭示T-DXd在新辅助治疗应用的前景。
殷咏梅教授：众所周知，ADC概念于1913年由德国诺贝奖得主、化疗之父Paul Ehrilch提出，称为“魔法子弹”，即将毒素安装在靶向癌细胞的载体上，以实现精准杀伤癌细胞而不影响健康细胞的目标[4]。在此概念指导下，经过一百多年的发展，ADC形成了“抗体+连接子+细胞毒载荷”的组合结构，既能够通过特异性的靶向作用杀伤肿瘤细胞，还能够避免“脱靶效应”，降低毒副作用。此外，ADC的抗癌作用还包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC效应）和旁观者效应。旁观者效应可以有效克服肿瘤异质性，实现更强大的抗肿瘤效果。
02
《肿瘤瞭望》：抗HER2 ADC在乳腺癌治疗的发展中具有革命性的意义，请谈谈T-DXd是如何拓展抗HER2治疗边界的？
Giuseppe Curigliano教授：T-DXd已将抗HER2治疗边界拓展到不同HER2表达水平的乳腺癌中。在HER2阳性乳腺癌领域的DESTINY-Breast09研究中，T-DXd较对照组降低了44%的疾病进展或死亡风险（HR=0.56），客观缓解率（ORR）达到85.1%[3]。在HER2低表达领域，DESTINY-Breast04研究中T-DXd较对照组降低了全人群50%的疾病进展或死亡风险（HR=0.50），mPFS达到9.9个月，mOS为23.4个月[5]。在包括HER2超低表达患者在内的DESTINY-Breast06研究中，T-DXd较对照组降低了全人群37%的疾病进展或死亡风险（HR=0.63），mPFS达到13.2个月，同时HER2超低表达患者也取得了61.8%的ORR[2]。由此可见，T-DXd通过极高的DAR与优越的治疗效果，实现了对抗HER2治疗边界的一次次突破，即便在靶抗原极低水平表达的情况下仍能发挥强劲抗肿瘤效应。
王树森教授：对于HER2阳性乳腺癌，ADC具有非常重要的意义。2013年，基于EMILIA研究[6]，T-DM1获批了二线治疗HER2阳性乳腺癌的适应症。后续KATHERINE研究[7]进一步将T-DM1推向新辅助治疗后未取得病理完全缓解（non-pCR）HER2阳性乳腺癌患者的强化辅助治疗，从晚期到早期揭开了HER2阳性乳腺癌ADC治疗的序幕。
新一代抗HER2 ADC T-DXd的研发历程也是从晚期逐步走向早期。II期DESTINY-Breast01研究针对既往经中位6线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，T-DXd取得了19.4个月的mPFS[8]。III期DESTINY-Breast02研究进一步验证了DESTINY-Breast01研究结果，T-DXd的mPFS为17.8个月，使之成为了HER2阳性乳腺癌三线及其后治疗的优选方案[9]。
III期DESTINY-Breast03研究是首个ADC间头对头对比的研究，在HER2阳性乳腺癌的二线治疗中，T-DXd较T-DM1将mPFS提高四倍，为28.8个月vs 6.8个月，mOS也达到了52.9个月，实现了从后线到二线标准治疗方案的飞跃[10，11]。
更加令人瞩目的是DESTINY-Breast09研究，T-DXd+P方案成功挑战一线标准曲帕双靶联合紫杉方案（THP），突破了一线抗HER2治疗瓶颈。该研究中T-DXd+P较THP显著大幅改善mPFS，为40.7个月vs 26.9个月（HR 0.56，95%CI：0.44~0.71，P＜0.00001），为患者争取了更多获益[3]。
以T-DXd为代表的ADC从晚期后线到一线不断拓展治疗边界，而如今T-DXd用于新辅助治疗的DESTINY-Breast011研究、用于强化辅助治疗的DESTINY-Breast05研究正在向早期进发，也即将披露结果，令人十分期待。
03
《肿瘤瞭望》：在HR+/HER2-乳腺癌、TNBC领域，Trop2 ADC改写了诊疗格局。8月22日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了新型Trop-2 ADC Dato-DXd上市，请谈谈其有哪些独到之处？
Giuseppe Curigliano教授：Dato-DXd是靶向Trop-2的新型ADC，DAR为4，在TNBC及HR+乳腺癌中极具发展前景。在HR+乳腺癌领域，TROPION-Breast01研究是首个评定Dato-DXd治疗HR+晚期乳腺癌效果的III期临床研究，已公布的数据显示Dato-DXd较研究者选择的标准化疗方案（ICC）改善了患者的mPFS。因该研究最初纳入了HER2阳性患者，ICC组进展后部分患者使用了T-DXd方案，可能导致未观察到明确的OS获益[12]。
在TNBC领域，我对Dato-DXd的应用抱有巨大期望。BEGONIA研究初步证实了Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗可较免疫联合化疗方案提高客观缓解率[13]。目前，更多针对PD-L1阳性或阴性TNBC的临床研究正在开展，Dato-DXd与免疫治疗的协同机制必将改善患者的缓解状况，进而延长PFS、乃至OS。
Dato-DXd整体耐受性良好，需稍加注意的不良事件是口腔炎或黏膜炎，可通过含有激素的漱口水实现有效管理。在临床实践中，与其他Trop-2 ADC相比，Dato-DXd的腹泻、血液学毒性发生率更低，给药方式也更为便捷。
因此，我认为Dato-DXd是一款极为出色的药物，可以有效应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，并在TNBC领域展现了令人期待的治疗潜力。
王树森教授：Trop-2靶点约在80%~90%的乳腺癌中存在高表达[14]。针对该靶点所开发的ADC在TNBC及HR+乳腺癌的治疗领域均取得了巨大成功。我国也参与了TROPION-Breast01研究，在该研究全体人群中，Dato-DXd较ICC对mPFS的改善非常明显，为6.9 vs 4.9个月（HR 0.63，95%CI：0.52–0.76，P<0.0001）[12]；在中国人群中，Dato-DXd的获益更为突出，为8.1个月vs 4.2个月（HR 0.54，95%CI：0.30–0.96，名义P=0.0329）[15]。非常可喜的是，基于该研究结果，NMPA已经批准Dato-DXd上市，用于治疗既往接受过内分泌治疗且在晚期疾病阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（定义为IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的乳腺癌成人患者。
相较于其他ADC，Dato-DXd在TROPION-Breast01研究展现了更好的安全性和耐受性，≥3级治疗相关不良事件发生率（TRAEs）是ICC的一半，为20.8%vs 44.7%，因不良事件导致停药或减量的比例极低。虽然偶见口腔黏膜炎或眼毒性，但发生率不高，级别也较轻[12]。因为肿瘤医生对眼毒性处理经验不足，我们正在组织专家制定ADC相关眼毒性管理的专家共识，以期为临床实践提供指导，提升个体化治疗效果。
如Giuseppe Curigliano教授所言，Dato-DXd在TNBC的临床研究正在开展，更多联合免疫治疗的方案也探索中。我坚信，随着更多研究结果的呈现，Dato-DXd将有更广阔的探索和应用空间。
殷咏梅教授：Trop-2的高表达与乳腺癌的不良预后相关。近年来，靶向Trop-2的ADC开展了许多临床研究。TROPION-Breast01研究证实了Dato-DXd在一线化疗经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌中应用的效果，并推动了Dato-DXd在中国获批，为中国患者带来了新的选择。同时，Dato-DXd在TNBC的应用也极具前景。BEGONIA研究显示Dato-DXd联合度伐利尤单抗（PD-L1单抗）一线治疗晚期TNBC，ORR可达79%[12]。另一项针对不适合免疫治疗的晚期TNBC患者，对比Dato-DXd和化疗效果的TROPION-Breast02研究也正在开展中，值得期待。
04
《肿瘤瞭望》：随着ADC在乳腺癌领域的应用与探索日益积累，请展望一下未来乳腺癌领域ADC的发展方向？还有哪些亟待完善的地方？
Giuseppe Curigliano教授：我深信，未来ADC必将在早期乳腺癌治疗中占据关键地位。今年ESMO年会将首次公布DESTINY-Breast11研究数据，该研究旨在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗阶段评估T-DXd单药、T-DXd序贯THP与当前标准的ddAC-THP方案的对比效果，目前已披露了pCR方面的阳性结果，具体数据令人期待[16]。另一项DESTINY-Breast05研究也在与探索HER2阳性乳腺癌强化辅助治疗阶段使用T-DXd取代T-DM1的可行性。在TNBC领域，靶向Trop-2 ADC也将继续开拓，有望在早期治疗中引发变革。在ADC治疗线数前移的过程中，随之而来的耐药进展问题成为我们必须深入思考的课题，希望未来的探索能够给我们答案。
王树森教授：对于ADC的未来发展方向，我认为首要任务是在临床实践中将其用好。以T-DXd、Dato-DXd为例，随着它们陆续开拓不同的应用场景，乳腺癌整体治疗格局也会因此改变，我们如何将其用好，如何应对其耐药进展，都是值得研究的方向。另外一个重要的方向是随着诸如Nectin-4等新靶点的发现，是否能够开发出新型ADC药物，进一步拓展ADC在乳腺癌领域的应用空间，令人向往。总之，路还很长，还有很多值得探索的地方。
殷咏梅教授：20多年来，乳腺癌的治疗迎来了巨大进步，治疗手段获得了极大丰富。对于未来ADC的发展：第一，要认真思考从晚期到早期的排兵布阵，明确ADC的应用顺序或定位。第二，要寻找可靠的生物标志物，精确筛选ADC治疗的优势获益人群。第三，开发不同的ADC联合治疗方案已成为当下的研究热点。第四，ADC耐药进展后的应对，非常值得探索。第五，新靶点ADC、双抗ADC的开发非常重要。随着更多ADC相关临床研究的开展，期待能为未来带来更丰富的治疗选择。
参考文献
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[2]Bardia A，Hu X，Dent R，et al.Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer.N Engl J Med.2024;391(22):2110-2122.doi:10.1056/NEJMoa2407086
[3]Sara Tolaney，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)+pertuzumab(P)vs taxane+trastuzumab+pertuzumab(THP)for first-line(1L)treatment of patients(pts)with human epidermal growth factor receptor 2–positive(HER2+)advanced/metastatic breast cancer(a/mBC):Interim results from DESTINY-Breast09.J Clin Oncol 43，2025(suppl 17;abstr LBA1008)
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[16]ENHERTU®Followed by THP Before Surgery Showed Statistically Significant and Clinically Meaningful Improvement in Pathologic Complete Response in Patients with High-Risk HER2 Positive EarlyStage Breast Cancer in DESTINY-Breast11 Phase 3 Trial.Available at:https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202505/20250507_E.pdf
Giuseppe Curigliano教授
医学博士
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）候任主席
意大利米兰欧洲肿瘤研究所（IEO）早期药物开发部主任实验治疗项目联合主席
米兰大学肿瘤与血液肿瘤科学系指导委员会成员
意大利国家卫生理事会成员
《ESMO Open》主编
《欧洲肿瘤学杂志》（European Journal of Oncology）《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）等国际期刊编委
殷咏梅教授
教授，主任医师，博士生导师
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院、江苏省妇幼保健院）副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长
第19届St.Gallen国际乳腺癌大会专家团成员
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员兼秘书长
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会主任委员
CSCO BC指南执笔专家
荣获2021年度，2023年度中国生物医药产业链创新风云榜“Leading Pl桂冠奖”
王树森教授
中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家
香港大学临床肿瘤学系荣誉教授
教授、主任医师、博士生导师
中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省临床医学学会乳腺癌专委会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
现在主要从事乳腺癌内科的精准治疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗。
主持国自然重点项目1项、面上项目1项，省科技厅项目3项，获国家科技重大专项资助1项。
主编教材《临床肿瘤学（clinical oncology）》，参编教材或专著多部。
作为主要执笔人或参与者制定了多项国家级的乳腺癌诊疗相关指南。
在国内外期刊以第一作者或通讯作者发表论文多篇，其中近年以来以第一作者或通讯作者于JAMA、JCO、STTT、CANCER COMMUNICATIONS等杂志发表SCI论文多篇。
作为主要研究者牵头发起多中心临床研究20余项，其中包括I期临床试验6项目，Ⅱ、Ⅲ期大型多中心临床试验14项。
京公网安备 11010502033352号