非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的首要原因，超过半数的患者初诊时已处于晚期。尽管靶向治疗和免疫治疗显著改善了晚期NSCLC的预后，但耐药和疾病进展几乎不可避免。临床实践中长期存在一个被忽视的现象：同一患者体内的不同肿瘤病灶对治疗的反应常不一致，部分病灶缩小，部分稳定或进展，部分快速播散，这一现象被称为“患者内异质性”（intrapatient heterogeneity）。然而，现有的临床分期体系和治疗指南大多将每位患者归为单一的疾病状态（如“寡转移”或“多转移”），无法捕捉病灶层面的动态差异，也难以指导局部治疗（放疗、手术、消融）与全身治疗的最佳组合时机与靶点。
编者按：非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的首要原因，超过半数的患者初诊时已处于晚期。尽管靶向治疗和免疫治疗显著改善了晚期NSCLC的预后，但耐药和疾病进展几乎不可避免。临床实践中长期存在一个被忽视的现象：同一患者体内的不同肿瘤病灶对治疗的反应常不一致，部分病灶缩小，部分稳定或进展，部分快速播散，这一现象被称为“患者内异质性”（intrapatient heterogeneity）。然而，现有的临床分期体系和治疗指南大多将每位患者归为单一的疾病状态（如“寡转移”或“多转移”），无法捕捉病灶层面的动态差异，也难以指导局部治疗（放疗、手术、消融）与全身治疗的最佳组合时机与靶点。
近期，来自瑞士苏黎世大学医院放射肿瘤科Jonas Willmann教授联合全球十余个顶尖癌症中心学者在国际权威期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）在线发表了题为“非小细胞肺癌的转移轨迹指导局部和全身治疗”综述。首次系统提出“转移轨迹”（metastatic trajectories）这一概念框架，将临床关注焦点从患者整体疾病状态转向单个病灶的时空动态演变，并在此基础上构建了可用于指导个体化治疗、临床试验设计和生物标志物开发的新体系。本文对该文章核心内容进行解读。
突破传统静态分类，提出“转移轨迹”多维评估框架
文章明确提出了“转移轨迹”（Metastatic Trajectories）的概念，即从缓解到进展的全过程中，单个病灶（包括原发灶和转移灶）在时空维度上的动态变化。与现有动态寡转移分类（如ESTRO/EORTC分类）不同，转移轨迹框架不再为每位患者分配单一的“寡”或“多”标签，而是承认同一患者体内不同病灶可呈现完全不同的行为。
图1.转移轨迹涵盖缓解与进展的八个维度，由肿瘤内外因素共同塑造
为了系统描述这种复杂性，文章归纳出转移轨迹的八个关键维度：
缓解幅度：从完全缓解到疾病稳定，反映肿瘤缩小的程度。值得注意的是，“疾病稳定”实际上是一个异质性群体，其中一部分患者可实现>6个月的无生长状态，其结局与部分缓解者相当。因此，客观缓解率（ORR）不足以全面评估临床获益，缓解持续时间（DoR）同样重要。
缓解同质性：指不同病灶对治疗反应的一致性。约15%-30%的EGFR突变NSCLC患者在接受TKI治疗后出现“混合缓解”（部分病灶退缩、部分进展），此类患者预后更差，相关机制与染色体不稳定性、全基因组加倍及TP53共突变相关。免疫治疗中混合缓解发生率较低，但肝转移灶反应通常差于淋巴结。
耐药机制：分为先天性（原发）耐药和获得性耐药。靶向治疗耐药常由靶点二次突变（如EGFR T790M、C797S）或旁路激活（如MET扩增）驱动；免疫治疗耐药则更多涉及抗原呈递受损、免疫排斥及微环境重塑。STK11或KEAP1突变不仅导致免疫治疗抵抗，还可造成放射抵抗，此时手术或消融可能优于放疗。
器官趋向性：不同器官的微环境影响转移灶的生物学行为和治疗反应。肝转移与脑转移的预后显著差于骨转移。基因组分析显示：骨转移中SMARCA4/CDKN2A改变富集，脑转移中Hippo通路改变富集，肝转移中Nrf2通路改变富集。此外，肝脏可通过巨噬细胞介导的T细胞清除诱导全身免疫耐受，削弱免疫治疗疗效。
进展模式：进展可发生在原有病灶、新病灶或两者兼有。免疫治疗中，仅原有病灶进展的患者预后最佳，出现新病灶者次之，联合进展者最差。对于仅原有病灶进展的患者，可考虑局部巩固治疗而无需立即更换全身方案。
进展部位：包括原发肿瘤、区域淋巴结或远处转移。原发肿瘤，尤其是体积大、位置中央者，不仅可导致咯血、阻塞性肺炎等并发症，且是远处转移的潜在源头。针对原发肿瘤的早期局部治疗可能破坏转移级联反应、延缓整体进展。
进展范围：指少数病灶进展（寡进展）还是广泛进展。寡进展（通常≤5个进展灶）是免疫治疗首次失败的常见模式，此类患者肿瘤突变负荷更高、初始缓解更深，接受局部治疗后进展后生存期显著延长。广泛进展则需立即强化全身治疗。
进展速度：指单位时间内新发或进展的转移灶数量，常用远处转移速度（DMV）或脑转移速度（BMV）量化。多项外部验证证实，DMV与SBRT后总生存期相关。低转移速度的患者即使发生多次进展，仍可反复接受局部治疗并继续原全身方案；高转移速度提示应优先升级全身治疗以降低速度。
上述维度相互交织，共同塑造每位患者的疾病演变轨迹。建议将八个维度的标准化参数纳入影像报告和肿瘤多学科讨论记录，为后续个体化治疗和回顾性研究提供结构化数据。
从“反应性干预”到“前瞻性策略”——指导局部与全身治疗的动态组合
传统上，局部治疗在转移性NSCLC中的应用主要有两种模式：巩固治疗（全身治疗有效后清除残留病灶）和挽救治疗（进展时处理进展灶）。但随机对照试验（如NRG-LU002）显示，并非所有寡残留患者均能从巩固性局部治疗中获益；CURB试验虽证实SBRT可延长寡进展患者的无进展生存期，但获益仅限于NSCLC亚组。
基于转移轨迹框架，文章将治疗策略升级为更为精细的两类：
- 反应性策略（Reactive strategies）：根据已观察到的轨迹采取措施。
混合缓解：对进展中的耐药病灶进行选择性局部治疗，同时继续全身治疗。
持久疾病稳定（>6个月）：对所有残留位点进行巩固性局部治疗。
仅原发肿瘤进展的寡进展模式：对原发灶实施局部治疗，同时维持原全身方案。
- 前瞻性策略（Anticipatory strategies）：基于预测的轨迹提前干预，以预防不利进展。
STK11/KEAP1突变（预示放射抵抗和免疫抵抗）：选择手术而非放疗。
初诊时远处转移速度极高：优先强化全身治疗以降低速度，后续再评估局部治疗。
大型、中央型原发肿瘤（高并发症风险且可能为转移源头）：在全身治疗有效后早期进行原发灶定向局部治疗。
这种从“被动应对”到“主动预防”的转变，本质上要求临床医生不再仅仅回答“现在能看到什么”，而要开始追问“根据当前的所有信息，这个病灶接下来最可能怎么走”。这无疑对多学科团队和整合数据分析能力提出了更高要求，但也是迈向真正个体化治疗的关键一步。
夯实生物学基础——异质性的根源与可靶向的弱点
任何临床表型的背后，都是生物学机制在驱动。文章系统梳理了导致患者内转移轨迹差异的三大层面：
基因组异质性：TRACERx等研究证实，NSCLC原发灶内存在大量亚克隆，转移播散可发生在进化早期（单克隆起源）或晚期（多克隆起源）。治疗压力并不创造全新耐药驱动突变，而是加速筛选预先存在的耐药亚克隆。
非遗传异质性：表观遗传重编程和转录可塑性使肿瘤细胞无需改变基因序列即可在增殖、侵袭、休眠和治疗抵抗状态之间切换。例如，细胞可通过上皮-间充质转化获得迁移能力，或通过表观沉默抗原呈递基因逃避免疫识别。
微环境异质性：不同器官（及同一器官不同区域）的缺氧程度、免疫细胞组成、基质硬度、代谢物浓度差异显著。例如，肝转移灶周围的巨噬细胞可主动清除CD8+ T细胞，使肝脏成为免疫治疗的“冷区”；软脑膜转移灶在脂质贫乏环境中激活RXR信号通路进行代谢重编程，获得生存优势。
理解这些机制，不仅有助于解释为什么不同病灶行为迥异，更重要的是揭示出新的可干预靶点。例如，对于因STK11失活而导致的放射抵抗，可通过谷氨酰胺抑制来增敏；对于CXCL1-CXCR2信号介导的软脑膜放射抵抗，则可考虑联合CXCR2拮抗剂。
指引下一代临床试验与人工智能辅助决策
传统随机对照试验采用固定方案和固定入排标准，难以适应转移轨迹的实时变化。研究提出自适应平台试验的设计思路：在一个主协议下，患者根据入组时的轨迹维度特征（如混合缓解、寡进展、高DMV等）被动态随机分配至不同治疗策略组——既可评估反应性策略（如“进展灶局部治疗+继续全身治疗”），也可评估前瞻性策略（如“先强化全身治疗降速，再局部治疗”）。随着数据积累，平台可淘汰无效臂、新增新臂，提高研究效率。
图2.基于多模态预测模型整合纵向诊断信息，可前瞻性预测转移轨迹并动态调整局部与全身治疗的个性化组合
其次，建议将真实世界数据与人工智能相结合，实现轨迹的自动化评估和预测。基于PET/CT的“影像栖息地”分析可无创刻画瘤内异质性，并与转录组特征关联；结合影像、病理、基因组和液体活检的多模态AI模型在预测免疫治疗反应方面已展现出优于单一模态的性能。“数字孪生”（digital twin）概念（为每位患者建立动态更新的计算模型，模拟不同治疗策略下的演变）尚在早期但潜力显著。
值得一提的是，Ferber等近期开发的自主AI代理，整合精准肿瘤学知识和多模态推理工具，在超过90%的真实患者案例中给出了与专家一致的临床决策。未来此类AI系统有望与“分子转移轨迹肿瘤委员会”（molecular metastatic trajectory tumor boards）协同工作，提供实时轨迹预测和治疗建议。
总结与展望
文章提出的“转移轨迹”框架，核心贡献主要体现在四个方面：第一，将关注点从静态的“寡/多转移”分类转向动态的、病灶层面的转移轨迹；第二，提供八个可量化的维度，每个维度均有生物学基础、预后价值及潜在治疗指导意义；第三，区分反应性策略与前瞻性策略，为局部与全身治疗的动态组合提供结构化依据；第四，指明标准化报告、液体活检、多模态AI及自适应平台试验等临床验证与实施路径。
需要指出的是，该框架目前仍处于概念验证和早期转化阶段，各维度的独立预后价值及治疗预测价值尚需前瞻性队列研究加以验证，其临床获益也有待设计良好的自适应试验来证实。尽管如此，转移轨迹的提出为“患者内异质性”问题提供了一个可操作、可扩展的解决方案，有望推动转移性NSCLC的管理从经验性、静态模式向生物学驱动、动态精准的新范式转变。
参考文献：WILLMANN J, DEE E C, HENDRIKS L E L, et al. Metastatic Trajectories in Non-Small Cell Lung Cancer Guide Local and Systemic Therapies.[J]. Journal of clinical oncology official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2026: JCO2501958-JCO2501958.