激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，且约30%的早期患者最终会进展为转移性乳腺癌（mBC）。目前，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）已成为该亚型一线标准治疗方案。然而，迄今为止尚无CDK4/6i之间的头对头随机对照试验（RCT）数据。2025年9月1日，《ESMO Open》在线发表的大型真实世界临床研究（RWS）《Real-world progression-free survival of CDK4/6 inhibitors plus an aromatase inhibitor in HR-positive/HER2-negative metastatic breast cancer in United States routine clinical practice》填补了这一空白。该研究依据美国电子健康记录数据库，首次在常规临床实践背景下系统比较了一线哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利分别联合芳香化酶抑制剂（AI）的真实世界无进展生存期（rwPFS），为临床决策提供了关键循证依据。
编者按：激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，且约30%的早期患者最终会进展为转移性乳腺癌（mBC）。目前，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）已成为该亚型一线标准治疗方案。然而，迄今为止尚无CDK4/6i之间的头对头随机对照试验（RCT）数据。2025年9月1日，《ESMO Open》在线发表的大型真实世界临床研究（RWS）《Real-world progression-free survival of CDK4/6 inhibitors plus an aromatase inhibitor in HR-positive/HER2-negative metastatic breast cancer in United States routine clinical practice》填补了这一空白。该研究依据美国电子健康记录数据库，首次在常规临床实践背景下系统比较了一线哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利分别联合芳香化酶抑制剂（AI）的真实世界无进展生存期（rwPFS），为临床决策提供了关键循证依据。
研究背景
HR+/HER2−mBC一线治疗的RCT数据显示，CDK4/6i（哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利）联合AI相比安慰剂联合内分泌治疗方案，可显著延长无进展生存期（PFS）并降低疾病进展或死亡风险，风险比（HR）范围为0.54-0.57，均已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准应用于临床——哌柏西利于2015年率先获批，瑞波西利与阿贝西利于2017年相继获批。
然而，目前仍缺乏直接头对头比较不同CDK4/6i疗效的RCT，既往真实世界研究也多因样本量有限、随访时间较短或rwPFS定义不一致而存在局限性。P-VERIFY研究是迄今对比CDK4/6i有效性的一项规模最大规模的RWS，其先前结果显示一线不同CDK4/6i联合AI的总生存期（OS）无显著差异。本研究旨在基于美国常规临床实践数据，进一步比较三种CDK4/6i联合方案用于HR+/HER2−mBC患者一线治疗的rwPFS。
研究设计
P-VERIFY研究（NCT06495164）是一项基于美国Flatiron Health研究数据库的回顾性对照研究，该数据库为全国性脱敏电子健康记录衍生数据库，覆盖超过75万例乳腺癌患者。其数据包含结构化和非结构化患者级数据，通过机器学习驱动的自然语言处理技术与人工提取进行标准化，研究变量均经FDA验证框架确保准确性。
本研究纳入的患者需满足以下条件：确诊为HR+/HER2−mBC；确诊时年龄≥18岁；在2015年2月至2023年11月期间开始接受CDK4/6i联合AI一线治疗；治疗开始至数据截止日期至少具备6个月潜在随访时间。排除了同期参与临床试验的患者，随访截止至数据截止、死亡或末次医疗活动日期。主要终点为rwPFS，定义为从CDK4/6i+ET治疗开始至任何原因死亡或疾病进展（依据临床评估、影像学或组织活检，以先发生者为准）的月数；次要终点为对2017年后开始治疗人群的亚组分析，因为彼时三种CDK4/6i均已上市（图1）。
统计分析方面，采用描述性统计总结基线特征，Kaplan–Meier法估计rwPFS并绘图，主要分析基于Cox比例风险模型和稳定逆概率处理加权（sIPTW）计算HR及95%置信区间（CI）。其中加权通过多变量多项逻辑回归模型估计倾向评分，校正变量包括年龄、性别、种族、实践类型、ECOG评分、初诊分期、内脏转移、仅骨转移、转移部位数量和初诊至mBC的无病间期；这些变量同时纳入多变量Cox模型作为敏感性分析。
图1.P-VERIFY研究设计
研究结果
研究共纳入9146例HR+/HER2-mBC患者，其中哌柏西利+AI组6831例，瑞波西利+AI组1279例，阿贝西利+AI组1036例。经稳定逆概率加权处理后，各组基线人口学和临床特征总体趋于平衡（图2）。加权前后各组中位随访时间保持一致：哌柏西利组33个月，瑞波西利组约16个月，阿贝西利组约21个月。
图2.P-VERIFY研究患者基线
在主要疗效终点rwPFS方面，经sIPTW后哌柏西利+AI组的中位rwPFS为22.7个月，瑞波西利+AI组均为22.9个月，阿贝西利+AI组为22.9个月；其中，瑞波西利+AI组与哌柏西利+AI组相比的HR为0.97（95%CI 0.88–1.07，P=0.5755），阿贝西利+AI组与哌柏西利+AI组相比的HR为0.96（95%CI 0.86–1.06，P=0.3889），阿贝西利+AI组与瑞波西利+AI组相比的HR为0.98（95%CI 0.86–1.12，P=0.8024），表明组间rwPFS均无显著差异（图3）。另外，亚组分析与敏感性分析结果均与总体队列一致，未发现显著组间差异（图4）。
图3.三种CDK4/6isIPTW加权前后的rwPFS Kaplan-Meier曲线：(A)未加权；(B)加权后
图4.经sIPTW后rwPFS亚组分析的森林图：(A)阿贝西利+AI vs哌柏西利+AI；(B)瑞波西利+AI vs哌柏西利+AI；(C)阿贝西利+AI vs瑞波西利+AI
此外，针对2017年及以后（三种CDK4/6i均已在美上市）开始治疗的患者进行的亚组分析显示，sIPTW前后rwPFS同样无显著差异，调整后HR分别为：瑞波西利+AI组vs哌柏西利+AI组为0.98（95%CI 0.88–1.08，P=0.6190）、阿贝西利+AI组vs哌柏西利+AI组为0.96（95%CI 0.87–1.06，P=0.4316）、阿贝西利+AI组vs瑞波西利+AI组为0.98（95%CI 0.86–1.12，P=0.8110）（图5）。多变量Cox模型敏感性分析同样支持该亚组中无显著差异的结论（图6）。
图5.2017年后sIPTW加权前后的rwPFS Kaplan-Meier曲线：：(A)未加权；(B)加权后
图6.2017年后开始治疗患者经sIPTW后rwPFS亚组分析森林图：(A)阿贝西利+AI vs哌柏西利+AI；(B)瑞波西利+AI vs哌柏西利+AI；(C)阿贝西利+AI vs瑞波西利+AI。
研究结论
P-VERIFY是迄今为止系统评估三种已获批CDK4/6i相对疗效的最大规模真实世界研究。结果表明，在美国常规临床实践中，一线使用哌柏西利、瑞波西利或阿贝西利联合AI治疗的HR＋/HER2−转移性乳腺癌患者，其rwPFS均未呈现统计学显著差异，这些结果为HR+/HER2−转移性乳腺癌患者的CDK4/6i用药选择提供了提供重要依据，对推动临床决策科学化与精准化具有重要实践意义。未来研究或将聚焦于生物标志物（如PIK3CA、ESR1突变）的探索以及CDK4/6i与新型药物（如AKT抑制剂、SERD）的序贯联合策略，以进一步提升治疗精准性。
▌参考文献：
RUGO H S，LAYMAN R M，LYNCE F，et al.Real-world progression-free survival of CDK4/6 inhibitors plus an aromatase inhibitor in HR-positive/HER2-negative metastatic breast cancer in United States routine clinical practice[J].ESMO Open，2025，10(9):105570.
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