CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗，并显著改善了患者生存获益。然而，在真实世界临床实践中，仍有部分患者在治疗早期即出现快速进展，提示其可能存在更具侵袭性的生物学特征及潜在内分泌耐药机制。如何早期识别这一高危人群，并进一步优化精准治疗策略，仍是当前临床关注的重要问题。
编者按：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗，并显著改善了患者生存获益。然而，在真实世界临床实践中，仍有部分患者在治疗早期即出现快速进展，提示其可能存在更具侵袭性的生物学特征及潜在内分泌耐药机制。如何早期识别这一高危人群，并进一步优化精准治疗策略，仍是当前临床关注的重要问题。
近日，云南省肿瘤医院（昆明医科大学第三附属医院）杨庄青教授团队在2026年ESMO BC大会上公布了一项单中心真实世界研究（Poster No.478P），系统分析了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受一线CDK4/6抑制剂治疗后的早期快速进展特征，并探索了相关临床病理因素，为CDK4/6时代高危患者的风险分层与治疗优化提供了新的真实世界证据。
研究题目：Early rapid progression after first-line CDK4/6 inhibitor-based therapy in HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer:a single-center real-world study from Yunnan Cancer Hospital
HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌一线CDK4/6抑制剂治疗后早期快速进展的真实世界研究：来自云南省癌症中心的单中心研究
研究背景
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已显著改变HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，并成为当前国际指南推荐的一线标准方案。尽管多数患者能够从中获得持久获益，但临床实践中仍有部分患者在治疗早期即出现疾病快速进展，提示其可能存在原发性内分泌耐药或更具侵袭性的肿瘤生物学行为。
然而，HR+/HER2-晚期乳腺癌内部仍存在显著生物学异质性[1]，如何进一步识别预后较差的高危患者，并优化个体化治疗策略，已成为CDK4/6时代的重要临床问题。目前，关于CDK4/6抑制剂治疗后早期快速进展人群的真实世界特征及潜在高危因素，仍缺乏系统研究。
研究方法
本研究回顾性纳入2020年1月至2024年12月于云南省癌症中心接受一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，共计341例。研究收集患者的临床病理特征、治疗方案及生存数据，并根据治疗后是否出现早期快速进展进行分组分析。
研究进一步比较了不同患者亚群的临床病理特征，包括Luminal分型、雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）表达状态、转移特征及既往治疗情况等，同时评估了不同CDK4/6抑制剂治疗后的无进展生存（PFS）差异。研究采用Kaplan–Meier方法进行生存分析，并通过单因素及多因素分析探索与早期快速进展相关的潜在高危因素。
研究结果
1、近1/4患者在一线CDK4/6抑制剂治疗后6个月内出现疾病快速进展
本研究共纳入341例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，中位年龄53岁。研究将接受一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后6个月内出现疾病进展定义为“早期快速进展（early rapid progression）”。结果显示，共有81例患者（23.8%）发生早期快速进展，提示即使在CDK4/6时代，仍有相当比例患者无法获得持久治疗获益。
2、Luminal B亚型与低PR表达在快速进展人群中显著富集
进一步分析发现，早期快速进展患者中Luminal B亚型比例显著高于非快速进展患者（83.9%vs 67.4%，P=0.01）。此外，以PR表达20%作为界值进行分层后，低PR表达患者在快速进展人群中的比例亦显著升高（60.1%vs 41.9%，P=0.01），提示该类患者可能具有更强的内分泌耐药倾向及更具侵袭性的肿瘤生物学特征。
表1.不同PFS亚组患者的基线临床病理特征比较
3、基线平衡后不同CDK4/6抑制剂间疗效未见显著差异
研究进一步比较了不同CDK4/6抑制剂的治疗结局。在对患者基线特征进行平衡后，不同药物之间的无进展生存期（PFS）未观察到显著统计学差异，提示患者自身肿瘤生物学特征可能较具体药物选择更能影响早期快速进展风险。
图1.不同CDK4/6抑制剂治疗的生存结局比较
研究结论
本研究基于真实世界数据发现，在接受一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，仍有近1/4患者于治疗后6个月内出现疾病快速进展。进一步分析显示，Luminal B亚型及低PR表达（＜20%）在快速进展患者中显著富集，而不同CDK4/6抑制剂之间未观察到显著生存差异。
研究者说
CDK4/6时代下，HR+/HER2-晚期乳腺癌仍存在早期快速进展人群
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存获益，但真实世界临床实践中，仍有部分患者在治疗早期即出现疾病快速进展。本研究发现，近1/4患者在接受一线CDK4/6抑制剂治疗后6个月内即发生疾病进展，提示提示HR+/HER2-晚期乳腺癌内部仍存在明显异质性。
Luminal B亚型及低PR表达或与早期耐药相关
进一步分析显示，Luminal B亚型及低PR表达（＜20%）在快速进展患者中显著富集，提示这部分患者可能更易出现早期内分泌耐药。既往研究认为，PR表达下降可能与肿瘤增殖活性增强及内分泌依赖性降低相关，而Luminal B亚型本身也通常具有更高增殖特征及相对较差预后[2]。
高危患者的精准识别或将成为CDK4/6时代的重要临床方向
本研究中，不同CDK4/6抑制剂之间未观察到显著生存差异，也进一步提示肿瘤本身的生物学特征可能在疾病早期进展中发挥更重要作用。HR+/HER2-晚期乳腺癌内部仍存在具有不同治疗敏感性的高危亚群，未来如何更早识别CDK4/6治疗获益有限的人群，并进一步优化个体化治疗策略，或将成为HR+/HER2-晚期乳腺癌精准治疗的重要方向。后续研究中，我们也将进一步从分子层面探索不同治疗获益人群间潜在的生物学差异及耐药相关机制，为未来精准治疗策略的优化提供更多依据。
参考文献：
1.El Sayed，R.，et al.，Endocrine and Targeted Therapy for Hormone-Receptor-Positive，HER2-Negative Advanced Breast Cancer:Insights to Sequencing Treatment and Overcoming Resistance Based on Clinical Trials.Front Oncol，2019.9:p.510.
2.Kunc，M.，et al.，Lost but Not Least-Novel Insights into Progesterone Receptor Loss in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer.Cancers(Basel)，2021.13(19).
杨庄青教授
云南省肿瘤医院乳腺外科二病区
教授/主任医师、硕士研究生导师
中国抗癌协会乳腺癌整合康复专委会委员
中国抗癌协会第一届乳腺癌整合防筛专委会委员
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）常委
云南省医师协会乳腺癌专业委员会副主任委员
云南省女医师协会第一届乳腺癌专业委员会副主任委员
云南省女医师协会外科学专业分会常务委员
云南省抗癌协会第一届肿瘤整形专业委员会常务委员
云南省乳腺癌质控专家委员会靶向组组长
云南省中西医结合学会外科专业委员会乳腺学组委
云南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌基层诊疗质控指导专家
云南省肿瘤医院昆明医科大学第三附属医院伦理委员会委员
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