新型抗HER2 ADC真实世界疗效佳，高BMI改善无进展生存期（PFS）但增加胃肠道毒性，借助系统性药物评估可助力复杂并发症患者的精准用药管理。

 

当前转移性乳腺癌（Metastatic Breast Cancer，mBC）的治疗重点在于延长生存期并有效管理相关症状。约有15%-20%的原发性乳腺癌表现为人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，HER2）阳性（定义为免疫组化结果3+或原位杂交测试阳性）^[1]。虽然抗HER2靶向治疗显著改善了预后，但大多数患者最终仍会面临疾病进展^[2]。

 

在DESTINY-Breast系列试验中，新型抗HER2 ADC展现了显著的临床获益，现已成为既往接受过抗HER2治疗患者的标准二线及以上治疗方案^[3]。尽管如此，新型抗HER2 ADC在真实世界中的安全性与有效性数据依然有限。值得注意的是，老年患者在大多数随机临床试验中往往代表性不足，这在理解药物疗效、最佳给药策略和老年肿瘤学治疗相关毒性管理方面造成了巨大的知识空白。此外，临床特征如年龄、体重指数（Body Mass Index，BMI）、合并症以及药物-药物相互作用（Drug-Drug Interactions，DDIs）等均可能显著影响患者预后并改变治疗指数^[4]。为进一步明确上述因素的临床影响，DE-REAL研究^[5]针对接受新型抗HER2 ADC治疗的患者开展了深入的亚组分析。本文对其主要内容进行概述，供读者参考。

 

 

本研究对来自意大利12家转诊医院的DE-REAL研究中143例接受新型抗HER2 ADC治疗的HER2阳性mBC患者的真实世界预后数据进行了回顾性分析。既往主要研究结果显示，客观缓解率为68%，疾病控制率为93%。本研究旨在进一步探讨年龄、绝经状态、BMI、转移部位、治疗线数、不良事件（Adverse Events，AEs）类型与分级以及DDIs等临床病理学特征，及其与真实世界无进展生存期（Real-world Progression-Free Survival，rwPFS）和总生存期（Overall Survival，OS）的关联。

 

在患者分层上，年龄设立<65岁与≥65岁，以及<75岁与≥75岁的评估阈值。BMI按体重/身高²（kg/m²）计算，以≥25 kg/m²界定为超重/肥胖。并发用药按基线数量分为无（0种）、低度（≤3种）及高度多重用药（>3种）。内脏疾病定义为肝、肺、脑或腹膜存在转移灶。

 

不良事件依据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE）5.0版分级。影像学评估每3-4个月进行一次。rwPFS定义为首次给药至影像学进展或死亡的时间；OS定义为首次治疗至死亡的时间。

 

研究采用Drug-PIN医疗软件评估DDIs风险。该系统利用机器学习技术，整合患者的临床数据（年龄、体重、肝肾功能等）与药物相互作用谱，从而识别高毒性风险患者。该系统整合临床数据输出风险分级：绿灯（0-20分，无相互作用）、黄灯（20-30分，低风险）、深黄灯（30-70分，中高风险）及红灯（>70分，高风险）。统计时分为无/低风险组（绿灯）与任何风险组（黄/深黄/红灯合并）。

 

 

研究共纳入143例患者，中位年龄66岁，新型抗HER2 ADC起始治疗中位年龄57岁。女性占97%（139例），其中64例已绝经。雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）阳性患者108例（75%）。年龄分布方面，<65岁106例，≥65岁37例。BMI≥25 kg/m²者55例（38%），<25 kg/m²者88例（62%）。86%（123例）的患者在三线及以上接受治疗。伴有内脏转移者84例（59%）。

 

整体人群中59%（84例）报告了AEs，主要为胃肠道毒性（恶心，33%），其次为中性粒细胞减少症（21%）和疲劳（21%）。69%的AEs为1-2级。26%的患者需减量，仅3%永久停药。此外，27%伴有至少一种合并症；43%存在并发用药。中位Drug-PIN评分为6.0，绝大多数患者（126例）处于绿色安全层级，且加入新型抗HER2 ADC后风险评分无显著变化。

 

表1患者基线特征

 

 

中位随访12个月。分析显示，年龄未显著影响rwPFS（<75岁vs≥75岁，中位10 vs 9个月，HR=1.37，P=0.47；<65岁vs≥65岁，HR=1.41，P=0.22）。然而，年龄显著影响OS：<75岁患者OS呈现优于≥75岁患者的趋势（中位12 vs 10个月，HR=2.32，P=0.054），且<65岁患者OS显著优于≥65岁患者（HR=2.06，P=0.02）。基线数据显示，老年患者伴有更高的合并症发生率（≥65岁组48.6%vs<65岁组18.9%，P=0.001）。

 

图1：年龄分层的Kaplan-Meier分析

 

BMI是rwPFS的显著影响因素：BMI≥25 kg/m²患者的rwPFS显著长于BMI<25 kg/m²患者（11 vs 9个月，HR=0.58，P=0.04），但OS无显著差异（HR=0.88，P=0.7）。

 

从药理学和生理学角度分析，这种“肥胖悖论”现象可能反映了在晚期乳腺癌中，良好的营养状态能更好地抵御恶病质和营养不良带来的负面预后影响。此外，高BMI患者体内分布容积的增加，可能使药物浓度在血浆及组织中维持更持久的治疗水平。

 

图2：基于体重指数（BMI）分层（≤25 vs.>25）的生存分析

 

发生毒性的患者中位BMI显著偏高（24.69 vs 22.95，P=0.01）。在所有AEs中，仅恶心与高BMI显著相关（P=0.019），但严重程度无差异（P=1.0）。其他如间质性肺疾病或肝毒性等未见关联。多变量分析确认BMI≥25是rwPFS延长的独立预测因子（P≤0.05）。

 

这种关联的潜在机制可能在于：肥胖引起的慢性炎症状态可能增加了胃肠道神经通路对药物的敏感性；同时，ADC药物的“旁观者效应”可能在脂肪组织中被放大，从而加剧了全身系统性毒性。

 

图3：BMI与毒性反应（TOXICITY）相关性的箱线图

 

图4：BMI分层与恶心（NAUSEA）相关性的条形图

 

Drug-PIN分析表明，高风险分类与多重用药及合并症显著相关（P<0.001）。基线Drug-PIN分类对OS（P=0.11）或rwPFS（P=0.69）无显著影响，且不影响整体毒性发生率。但任何风险DDI组发生恶心（P=0.018）和乏力（P=0.003）的频率显著更高。

 

DDI之所以未对生存期产生直接负面影响，主要归因于新型抗HER2 ADC作为抗体偶联药物的独特性质。与小分子靶向药物相比，新型抗HER2 ADC具有高分子量的抗体成分和亲脂性的载荷，这种独特的代谢途径和药代动力学特征使其在复杂用药环境中较少发生直接的药理学干扰。

 

图5：基于Drug-PIN分级（绿色vs.黄/深黄/红色）的Kaplan-Meier分析

 

 

本研究深入剖析了临床及药理学特征对新型抗HER2 ADC治疗结局的影响。研究证实，新型抗HER2 ADC在控制肿瘤进展方面的疗效在各年龄段间保持一致。尽管老年患者的总生存期出现缩短，但这主要归因于老年群体生理储备下降及合并症增多，从而限制了其在疾病进展后接受后续治疗的能力，而非药物本身疗效下降。

 

此外，本研究验证了在抗HER2治疗中观察到的“肥胖悖论”。BMI≥25 kg/m²的超重或肥胖患者获得了更长的rwPFS，这并未转化为生存期的延长，反而伴随着更高的恶心等毒性发生率。在药物相互作用方面，基于Drug-PIN的分析显示，尽管高DDI风险显著增加了特定不良事件（恶心、乏力）的发生频率，但并未恶化生存预后。

 

基于上述真实世界数据，文中建议在临床实践中采取以下精细化管理策略：

 

高龄患者监测：对于≥65岁及≥75岁的老年患者，应建立更密集的临床评估机制，并提供积极、前置的支持性护理干预，以保护其脆弱的生理储备。

 

高BMI患者的毒性管理：鉴于BMI≥25 kg/m²是延长PFS的独立预测因子，不应轻易因为恐惧毒性而进行剂量缩减。相反，临床上必须为超重和肥胖患者配备更为强化的预防性止吐方案，并密切监测症状。

 

系统性药物审查：对于伴有多重用药的复杂患者，常规引入如Drug-PIN之类的DDI评估工具至关重要。这有助于提前识别高风险相互作用，有效预防乏力、恶心等降低患者生活质量的不良事件。

 

尽管本研究存在回顾性分析及样本量较小的局限性，且BMI无法区分脂肪与肌肉组织的比例，但其结果进一步确立了新型抗HER2 ADC在广泛且复杂的真实世界患者群体中的良好疗效与安全性。未来期待开展针对身体成分（而非单一BMI）的前瞻性研究，以进一步优化特定患者群体的给药策略，最大化治疗获益。

 

【参考文献】

 

1.Wolf AC，Hammond ME，Hicks DG，et al.Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer:American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice guideline update.J Clin Oncol.2013;31:3997-4013.

 

2.Modi S，Saura C，Yamashita T，et al.Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer.N Engl J Med.2020;382:610-621.

 

3.Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet.2023;401:105-117.

 

4.Scripture CD，Figg WD.Drug interactions in cancer therapy.Nat Rev Cancer.2006;6:546-558.

 

5.Clinical characteristics and drug–drug interactions in human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer treated with trastuzumab deruxtecan:real-world data from the DE-REAL study

 

CN-20260507-00001

本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放