2025年7月，欧洲肿瘤内科学会消化道肿瘤年会（ESMO GI）于西塞罗那隆重举行。会上普瓦捷大学医院（Poitiers University Hospital）David Tougeron教授系统介绍了RATIONALE-306研究晚期/转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）且PD-L1肿瘤区域阳性评分（TAP）≥5%亚组的长期疗效与安全性。研究结果证明替雷利珠单抗联合化疗在该亚组的中位总生存期（OS）达19.1个月，疗效呈现持续改善趋势，且未出现新的安全性信号。如今，替雷利珠单抗联合铂类化疗成功出海，获得欧洲药监局（EMA）批准，用于一线治疗PD-L1 TAP≥5%的不可切除局部晚期/转移性ESCC，将为ESCC患者带来新希望。
编者按：2025年7月，欧洲肿瘤内科学会消化道肿瘤年会（ESMO GI）于西塞罗那隆重举行。会上普瓦捷大学医院（Poitiers University Hospital）David Tougeron教授系统介绍了RATIONALE-306研究晚期/转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）且PD-L1肿瘤区域阳性评分（TAP）≥5%亚组的长期疗效与安全性。研究结果证明替雷利珠单抗联合化疗在该亚组的中位总生存期（OS）达19.1个月，疗效呈现持续改善趋势，且未出现新的安全性信号。如今，替雷利珠单抗联合铂类化疗成功出海，获得欧洲药监局（EMA）批准，用于一线治疗PD-L1 TAP≥5%的不可切除局部晚期/转移性ESCC，将为ESCC患者带来新希望。
RATIONALE-306研究（NCT03783442）是一项随机、双盲、全球多中心III期研究（图1）。该研究招募了649例不可切除的局部晚期或转移性ESCC患者，要求ECOG体力状态评分为0或1分、既往未接受过针对晚期阶段的系统性治疗、根据RECIST v1.1标准具有可测量或可评估的病灶。患者被等比例随机分配至两组，干预组接受替雷利珠单抗（200mg IV Q3W）联合化疗，对照组接受安慰剂（IV Q3W）联合化疗，持续治疗至不可耐受毒性或疾病进展。主要终点为意向治疗（ITT）人群OS，次要终点包括PD-L1 TAP≥10%亚组OS、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、生活质量（HRQoL）及安全性。此外，该研究还特别策划了对PD-L1 TAP评分≥5%的ESCC患者亚组进行事后分析（Post-hoc analysis）。
图1.RATIONALE-306研究设计
RATIONALE-306研究中位随访3年数据显示，替雷利珠单抗联合化疗较安慰剂化疗显著改善ESCC患者OS，在ITT人群中，mOS为17.2个月vs 10.6个月，风险比（HR）：0.70（95%CI:0.59-0.83，P<0.0001）；在PD-L1 TAP评分≥10%患者中，HR为0.70；在PD-L1 TAP评分≥5%的患者中，HR为0.62。从而证明了ESCC PD-L1高表达人群一线使用PD-1单抗联合化疗可带来更好的生存优势。
此次RATIONALE-306研究亚组分析聚焦PD-L1 TAP评分≥5%患者更为长期疗效与安全性，并探索性了TAP评分与联合阳性分数（CPS）评分的重合度。该研究中PD-L1 TAP评分≥5%人群在替雷利珠单抗组有172例，在安慰剂组有186例，两组基线基本一致（表1）。截至2024年8月22日，研究最低随访时间为45.2个月。在后续治疗方面，替雷利珠单抗组有106例（61.6%）、安慰剂组有126例（67.7%）接受了后续系统治疗，其中分别有27例（25.5%）和44例（34.9%）接受了系统性免疫治疗。
表1.PD-L1 TAP评分≥5%ESCC亚组患者分布和基线特征
与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗联合化疗组在OS和PFS方面均观察到显著改善，且OS获益在所有亚组中均表现一致。替雷利珠单抗联合化疗组mOS达19.1个月，较对照组（10.0个月）延长9.1个月，死亡风险降低39%（HR=0.61，95%CI 0.48-0.78，P<0.0001）（图2）；替雷利珠单抗联合化疗组mPFS为8.2个月，较对照组（5.5个月）延长2.7个月，疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50，95%CI 0.39-0.65，P<0.0001）（图3）；两组早期生存曲线分离明显，且呈现持续分离状态，提示替雷利珠单抗联合化疗早期即可取得获益，并可持续维持。
图2.PD-L1 TAP评分≥5%ESCC亚组的OS
图3.PD-L1 TAP评分≥5%ESCC亚组的PFS
RATIONALE-306研究亚组的森林图（图4）数据显示，替雷利珠单抗联合化疗组在PD-L1 TAP≥5%ESCC患者的各个亚组中，均能取得生存获益。其中，在吸烟人群、亚洲人群、既往放疗人群中可能取得更多获益。
图4.PD-L1 TAP评分≥5%ESCC人群的OS亚组森林图
同时，替雷利珠单抗联合化疗组还展现出更高的ORR及更长的DoR（表2），ORR为71.5%vs 41.4%；mDoR延长1.7个月（7.1个月vs 5.4个月），印证了其缓解深度。
表2.PD-L1 TAP评分≥5%ESCC亚组的ORR与DoR
TAP 5%与CPS 5分阈值的一致性分析显示（图5），两种评分系统的总体符合率（OPA）达84.9%，其中阳性符合率（PPA）90.1%（309/343），阴性符合率（NPA）75.8%（147/194），Kappa系数为0.67（95%CI 0.60-0.73），表明两者达到高度一致（Substantial agreement）标准。该分析证实TAP与CPS在界定PD-L1高表达时具有高度互换性，从而支持使用TAP评分替换CPS评分作为替雷利珠单抗治疗的决策标准。
图5.PD-L1 TAP评分≥5%ESCC亚组的PD-L1 TAP评分与CPS分数一致性分析
在安全性和耐受性方面，替雷利珠单抗联合化疗组较安慰剂联合化疗组具有更高比例的≥3级及严重治疗相关不良事件(TRAEs)，主要为中性粒细胞计数减少（35.1%vs 31.9%）、白细胞计数减速（12.3%vs 17.8%）和贫血（13.5%vs 11.4%），发生率与同类治疗方案的经验相符，未出现预期之外的安全性信号，总体可预期和可管理（表3）。
表3.RATIONALE-306研究PD-L1 TAP评分≥5%ESCC亚组的安全性分析
总之，在PD-L1 TAP≥5%的晚期/转移性ESCC患者中，替雷利珠单抗联合化疗方案的中位OS达19.1个月，较ITT人群在数值上展现了更佳的优势。在安全性方面，PD-L1 TAP≥5%晚期/转移性ESCC亚组数据与主研究3年随访数据保持一致。在此次亚组分析中，替雷利珠单抗联合化疗在疗效上呈现了持续改善趋势且未出现新的安全性信号，为临床实践带来了可靠的循证医学证据。
▌参考文献：
Tougeron，D.et al.2025 ESMO GI 395P RATIONALE-306 subgroup analysis of patients(pts)with advanced/metastatic esophageal squamous cell cancer(ESCC)and tumor area positivity(TAP)score≥5%.Annals of Oncology，Volume 36，S154-S155
Prof.David Tougeron，MD，Ph.D.
法国普瓦捷大学医院（Poitiers University Hospital）消化肿瘤教授
法国普瓦捷大学（University of Poitiers）医学和药理学系教授
法语区消化肿瘤联合学会（Fédération Francophone de Cancérologie Digestive）主席
京公网安备 11010502033352号