局部晚期不可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）患者既往治疗选择有限且预后较差，如今PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合铂类化疗方案已在晚期/转移性ESCC一线治疗中获得国内外药品监管部门批准，为临床带来了新的选择。2025年7月2日-5日，欧洲肿瘤内科学会消化道肿瘤年会（ESMO GI）于西班牙巴塞罗那隆重举行。会上，ESMO GI主席Eric Van Cutsem教授分享RATIONALE-306研究的局部晚期ESCC亚组分析成果，表明替雷利珠单抗联合化疗可显著改善局部晚期ESCC患者的生存结局，为局部晚期不可切除ESCC的一线治疗提供了更为坚实的循证基础。
编者按：局部晚期不可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）患者既往治疗选择有限且预后较差，如今PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合铂类化疗方案已在晚期/转移性ESCC一线治疗中获得国内外药品监管部门批准，为临床带来了新的选择。2025年7月2日-5日，欧洲肿瘤内科学会消化道肿瘤年会（ESMO GI）于西班牙巴塞罗那隆重举行。会上，ESMO GI主席Eric Van Cutsem教授分享RATIONALE-306研究的局部晚期ESCC亚组分析成果，表明替雷利珠单抗联合化疗可显著改善局部晚期ESCC患者的生存结局，为局部晚期不可切除ESCC的一线治疗提供了更为坚实的循证基础。
RATIONALE-306研究（NCT03783442）为随机、双盲、全球多中心III期研究（图1），患者入组标准为：不可切除局部晚期或转移性ESCC、未接受过晚期阶段系统治疗、ECOG体力评分0-1分、RECIST v1.1标准下存在可测量/可评价病灶。按1:1分组，干预组接受替雷利珠单抗（200mg IV Q3W）联合化疗，对照组接受安慰剂（IV Q3W）联合化疗，持续治疗至不可耐受毒性或疾病进展。主要终点为意向治疗（ITT）人群总生存期（OS），次要终点包括PD-L1 TAP≥10%亚组OS、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、生活质量（HRQoL）及安全性；事后分析（Post-hoc）特别针对局部晚期ESCC亚组进行OS/PFS评估。
图1.RATIONALE-306研究设计
经超过3年随访证实，替雷利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗显著延长mOS，为17.2个月vs10.6个月，风险比（HR）：0.70（95%CI:0.59-0.83，P<0.0001），为ESCC患者实现长期生存带来重大突破（图2）。基于此，目前该方案已获得国内外药品监管部门批准用于晚期/转移性ESCC一线治疗。
图2.RATIONALE-306研究总体人群OS
此次ESMO GI披露了该研究的局部晚期ESCC亚组结构。该人群基线人口统计学特征（年龄、性别分布）及疾病特征（ECOG评分、PD-L1表达水平）与总体ITT人群基本一致（图3）。
图3.总体ITT人群与亚组患者的基线人口学与疾病特征
在局部晚期ESCC亚组中，替雷利珠单抗联合化疗组相比安慰剂联合化疗组显著延长mOS，为25.6个月vs 13.3个月，HR：0.49（95%CI 0.29-0.84；P=0.0037）；12个月OS率分别为78.5%和50.9%，24个月OS率分别为53.5%和22.6%，免疫联合化疗组生存曲线早期分离，长期维持生存平台期，提示了持续获益（图4）。
图4.RATIONALE-306局部晚期ESCC亚组的OS
在PD-L1 TAP≥5%的局部晚期ESCC患者中，替雷利珠单抗联合化疗组较安慰剂组实现显著生存获益，mOS为26.4个月vs11.5个月，HR：0.37（95%CI:0.16-0.83，P=0.0067），12个月OS率达72.0%vs 45.2%，24个月时OS率为56.0%vs 16.9%（图5）。
图5.RATIONALE-306 PD-L1 TAP≥5%的局部晚期ESCC人群OS
在局部晚期ESCC亚组中，替雷利珠单抗联合化疗组较安慰剂组显著延长mPFS，为9.7个月vs 6.9个月，HR：0.56（95%CI 0.31-1.01；P=0.0262），12个月PFS率提升28%（46.2%vs 18.2%），证实免疫联合化疗对延缓局部晚期疾病进展的显著优势，该获益趋势与OS结果一致（图6）。
图6.RATIONALE-306局部晚期ESCC亚组的PFS
在PD-L1 TAP≥5%的局部晚期ESCC人群中，替雷利珠单抗联合化疗组较安慰剂组显著延长mPFS，为13.2个月vs 6.7个月，HR：0.44（95%CI 0.19-1.02；P=0.0269），12个月PFS率为52.4%vs 14.8%，28个月时试验组仍有20%患者无进展（6例）而对照组归零（0例）（图7），证明PD-L1阳性患者接受免疫联合化疗具有持久的疾病控制优势。
图7.RATIONALE-306局部晚期ESCC PD-L1 TAP≥5%人群的PFS
在局部晚期ESCC亚组中，替雷利珠单抗联合化疗较安慰剂组显著提升ORR 22.7%（61.2%vs 38.5%），完全缓解（CR）12.2%，部分缓解（PR）49.0%。PD-L1 TAP≥5%人群优势更为显著（ORR 68.0%vs 30.0%；CR率16.0%vs 10.0%；PR率52.0%vs 20.0%）。局部晚期ESCC人群到疾病缓解时间（TTR）缩短1.2个月（1.4月vs 2.6月），其中PD-L1 TAP≥5%人群与之趋势一致（1.5月vs 2.0月），证明免疫联合方案在局部晚期患者中兼具深度缓解与快速起效的双重优势（图8）。
图8.RATIONALE-306局部晚期ESCC PD-L1 TAP≥5%人群及局部晚期全人群的ORR和TTR
在局部晚期ESCC亚组中，替雷利珠单抗联合化疗较安慰剂组延长mDoR，为12.6个月vs 7.1个月，绝对获益提升5.5个月，曲线早期分离。24个月时干预组仍有5例患者维持缓解，而对照组全部进展（图9）。证实免疫联合化疗具有持久应答的特性，较单纯化疗延长疾病控制时间，为患者创造二次根治机会。
图9.RATIONALE-306局部晚期ESCC亚组的DoR
在PD-L1 TAP≥5%的局部晚期ESCC人群中，替雷利珠单抗联合化疗组较安慰剂组实现深度持久缓解：中位DoR达22.1个月vs 5.7个月。24个月时免疫组仍有5例患者维持缓解，而对照组全部进展（图10）。证实PD-L1阳性患者接受免疫联合化疗的显著持久应答优势，较单纯化疗延长疾病控制时间，为转化手术创造机会。
图10.RATIONALE-306局部晚期ESCC PD-L1 TAP≥5%人群的DoR
在局部晚期ESCC亚组中，替雷利珠单抗联合化疗的安全性特征与ITT人群一致，与化疗相比安全可控：≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率59.2%vs59.0%，最常见为中性粒细胞减少（26.5%vs 10.3%），与ITT人群（30.9%vs 32.7%）相当。值得注意的是，对照组后续放疗使用率更高（18.4%vs 30.8%），提示单纯化疗疾病控制可能不足，因此需追加治疗。总之，新的安全性数据再次证实了免疫联合方案整体安全性谱符合预期，且无新风险信号（图11）。
图11.RATIONALE-306局部晚期ESCC亚组和ITT人群的安全性/耐受性
本次亚组分析证实，对于局部晚期ESCC患者，一线替雷利珠单抗联合化疗可显著改善生存结局，结果与该研究ITT人群3年随访结论一致。在局部晚期ESCC患者中观察到生存期显著延长（mOS 25.6月vs 13.3月；HR=0.49），其中PD-L1 TAP≥5%人群获益更显著（mOS 26.4个月vs11.5个月；HR＝0.37），安全性特征与整体人群类似且无新风险信号。这些证据有力支持该方案作为局部晚期不可切除ESCC的一线治疗新标准，并为此类患者带来了迅速、持久的生存获益。
▌参考文献：
Van Cutsem，E.et al.2025 ESMO GI 389MO Tislelizumab(TIS)+chemotherapy(CT)vs placebo(PBO)+CT in patients(pts)with locally advanced(LA)esophageal squamous cell carcinoma(ESCC):RATIONALE-306 subgroup analysis.Annals of Oncology，Volume 36，S152
Eric Van Cutsem
比利时鲁汶大学医院（University Hospitals Leuven）消化肿瘤科主任
比利时抗癌基金会（Belgian Foundation against Cancer）主席
比利时皇家医学院（Belgian Royal Academy of Medicine）院士
世界胃肠道肿瘤大会（WCGC）联合发起人
欧洲肿瘤内科学会消化道肿瘤大会（ESMO GI）联合发起人
2025 ESMO GI主席
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