ESMO中国之声 | 王建祥教授:Ivosidenib在我国复发难治AML患者人群中完全缓解率达36.7%

作者:肿瘤瞭望   日期:2021/9/26 16:00:52

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编者按:急性髓系白血病(AML)是成人白血病中最常见的类型,疾病进展迅速,且多为老年患者。中国的AML发病率为男性1.4/100,000和女性1.2/100,000[1],伴随着人口老龄化,中国AML发病率呈逐年上升趋势,其中尤以老年和复发或难治性患者预后较差。大约6%~10%的AML患者携带IDH1突变,这种基因突变会导致细胞中2-HG过量蓄积,造成造血干细胞分化阻滞,促进AML发生,并与预后不良相关。Ivosidenib是一种强效、口服、靶向的突变型IDH1小分子抑制剂,基于AG120-C-001研究结果[2],2018年7月FDA批准ivosidenib用于治疗携带IDH1敏感突变的复发或难治的AML(R/R AML)成人患者。目前已经在中国获批的AML疗法中,还没有专门针对该患者群体的有效产品。CS3010-101桥接注册研究为首个ivosidenib在中国携带IDH1敏感突变的R/R AML患者中的临床研究,研究数据被国际学术界高度认可,初次亮相即入选为ESMO 2021大会的优选口头报告(大会摘要号:825O)。中国医学科学院血液病医院·血液学研究所王建祥教授团队孙明媛博士在大会上进行了口头发言。

编者按:急性髓系白血病(AML)是成人白血病中最常见的类型,疾病进展迅速,且多为老年患者。中国的AML发病率为男性1.4/100,000和女性1.2/100,000[1],伴随着人口老龄化,中国AML发病率呈逐年上升趋势,其中尤以老年和复发或难治性患者预后较差。大约6%~10%的AML患者携带IDH1突变,这种基因突变会导致细胞中2-HG过量蓄积,造成造血干细胞分化阻滞,促进AML发生,并与预后不良相关。Ivosidenib是一种强效、口服、靶向的突变型IDH1小分子抑制剂,基于AG120-C-001研究结果[2],2018年7月FDA批准ivosidenib用于治疗携带IDH1敏感突变的复发或难治的AML(R/R AML)成人患者。目前已经在中国获批的AML疗法中,还没有专门针对该患者群体的有效产品。CS3010-101桥接注册研究为首个ivosidenib在中国携带IDH1敏感突变的R/R AML患者中的临床研究,研究数据被国际学术界高度认可,初次亮相即入选为ESMO 2021大会的优选口头报告(大会摘要号:825O)。中国医学科学院血液病医院·血液学研究所王建祥教授团队孙明媛博士在大会上进行了口头发言。

 
研究方法
 
该研究共纳入30例携带IDH1 R132基因突变的成年复发难治的急性髓系白血病(R/R AML)患者,其中有10例患者接受密集采血以评估PK/PD特征。所有受试者均接受500 mg每天一次的ivosidenib连续口服给药,以28天为一个周期,周期之间不设间隔(图1)。所有患者的治疗效果和治疗决策将由研究者根据改良的IWG疗效评价标准进行评定。
 
图1、研究设计流程图
 
研究结果
 
截至2021年5月20日,共有30例患者接受了至少一次ivosidenib单药口服给药治疗,其中9例患者仍在接受治疗。在预先指定的密集采血PK/PD可评估患者中,单次给药后,药物吸收迅速,中位 Tmax为3.98小时,Cmax为4730 ng/mL, AUC0-24为62100 ng*h/mL。每日500mg重复给药后,中位Tmax 为2小时,达到稳态时未见明显药物蓄积。
 
在30例可评估患者中,主要疗效终点完全缓解和伴部分血液学恢复的完全缓解(CR+CRh)率为36.7% (11/30),11例患者均达到CR,其中5例年龄≥65岁。12个月的CR+CRh的持续缓解率估计值为90.9%。达CR+CRh的中位时间为3.68个月(范围:1.0-6.5)。2例(6.7%)患者在达到CR或CRh后接受造血干细胞移植。中位的无事件生存期为5.52个月,中位总生存期为9.1个月。
 
表1、30例患者接受ivosidenib单药口服治疗效果
 
所有患者均报告了治疗期间的不良事件(TEAEs)。有26例(86.7%)患者报告了≥3级TEAEs,最常见的是血小板计数减少(36.7%),贫血(36.7%),中性粒细胞计数减少(33.3%)。观察ivosidenib治疗后患者的血象随时间变化趋势,并未发现有骨髓抑制现象。除此之外,ivosidenib导致减量、中断和停药等严重后果的AE并不常见,总体而言安全性良好,未发现非预期的不良事件,特别关注的不良事件发生比例未见高于AG120-C-001研究,且均可通过方案指导以及临床常规管理得到有效的监测和控制。
 
研究者说
 
——王建祥教授  中国医学科学院血液病医院·血液学研究所
 
目前AML的治疗仍然面临着挑战,大部分AML患者在缓解后仍会复发,且R/R AML患者的预后通常较差。既往R/R AML患者缺少可及的有效治疗药物,临床缓解率低,即使应用强化疗方案,这部分患者的有效率也极低,而靶向IDH1突变的药物ivosidenib的问世为携带IDH1突变的R/R AML患者带来了新选择。
 
和以往的靶向药物作用机制有所不同,靶向IDH1和IDH2的抑制剂可以通过表观遗传学的调节来诱导白血病细胞的分化,把白血病细胞教育分化成为成熟的血细胞,使患者的血象得到明显的改善,降低发生重度骨髓抑制、感染的风险,生活质量得以明显提高。IDH1突变是一种相对常见的突变,在我国AML患者大约能够占到7%-10%。目前国内尚无靶向IDH1突变治疗药物上市,我们正面临急迫的临床治疗需求。尤其对于老年AML,他们对化疗的耐受性不高,在伴有DH1突变的老年AML患者里面,IDH1抑制剂更有它应用的价值和前景。2020年,ivosidenib被中国国家药品审评中心纳入“临床急需境外新药名单(第三批)”,获得快速通道审评审批资格。
 
CS3010-101研究为ivosidenib国内首个桥接注册研究,ivosidenib在中国携带IDH1敏感突变的R/R AML患者观察到的药代动力学特征、安全性和有效性数据与在美国和法国进行的AG120-C-001研究人群中观察到的数据基本一致。基于在国际和国内注册临床研究中所显示出来的在携带IDH1突变R/R AML患者中良好疗效和安全性,ivosidenib以其明确的临床优势,被列入了2020版《CSCO恶性血液病诊疗指南》。
 
参考文献:
 
1  Miranda-Filho A, Pi?eros M, Ferlay J, et al. Epidemiological patterns of leukaemia in 184 countries: a population-based study. Lancet Haematol. 2018 Jan;5(1):e14-e24.
 
2  DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML.N Engl J Med. 2018 Jun 21;378(25):2386-2398. 
 
专家简介
 
王建祥
 
 
主任医师,教授,博导
 
中国医学科学院血液病医院副所院长
 
中华医学会血液学分会 第十届主任委员
 
中国医师协会血液科医师分会 副会长
 
中国医师协会内科医师分会 副会长
 
国家血液系统疾病临床医学研究中心 主任
 
J Hematol & Oncol (IF11.059) 副主编
 
中华血液学杂志 主编(2012-2016)
 
中国抗癌协会血液肿瘤专委会 主任委员 (2012-2015)
 
“杰青”、“新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部突贡专家、国务院特贴专家
 
CD19、CD33 CAR-T主要研发者
 
白血病治疗领军人,预后分层、强化诱导、全程管理,显著改善了急性白血病的疗效
 
牵头制定了《急性髓系白血病》、《急性淋巴细胞白血病》、《慢性髓性白血病》多部诊治指南
 
NIH博士后杰出研究奖,第十届“吴阶平医学研究奖-保罗·杨森药学研究奖”一等奖,天津市科学技术进步奖一等奖 (第一完成人)
 
孙明媛
 
 
中国医学科学院血液病医院临床试验研究中心主治医师
 
天津市抗衰老学会血液病防治专业委员会委员
 
主要负责血液肿瘤相关新药临床试验二十余项。
 
参与国家科技重大专项 “血液系统疾病新药临床评价技术平台建设”子课题。

版面编辑:张雪  责任编辑:卢宇

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急性髓系白血病

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