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杠把子:一款涵盖EGFR插入、经典、非经典、T790M突变的超广谱药物

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/5/18 16:48:42

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提到EGFR的第20外显子插入突变,您会首先想到什么呢?是分子流行病学特点、临床难治的背景、还是现有治疗手段的不足?近期,Cancer Discovery杂志发表了一款新的化合物——DZD9008治疗这部分患者的疗效及安全性数据。值得注意的是,该化合物可涵盖EGFR插入、经典、非经典、T790M突变、HER2插入等众多突变类型。

提到EGFR的第20外显子插入突变,您会首先想到什么呢?是分子流行病学特点、临床难治的背景、还是现有治疗手段的不足?近期,Cancer Discovery杂志发表了一款新的化合物——DZD9008治疗这部分患者的疗效及安全性数据。值得注意的是,该化合物可涵盖EGFR插入、经典、非经典、T790M突变、HER2插入等众多突变类型。

 
 
既往研究发现,2%的晚期非小细胞肺癌患者携带EGFR第20外显子插入突变,与其他突变类型相比,这类患者的靶向治疗研发存在极大的挑战。在可及的治疗选择中,含铂双药化疗是最常见的治疗选择,但疗效有限。中位PFS和OS分别为6个月和24个月左右。近期,针对EGFR及MET的双特异性抗体——Amivantamab,获得美国FDA的加速批准,但患者ORR仅为40%左右。TAK-788是一款针对20插入突变的TKI类药物,但ORR仅为28%,另有40%的患者接受治疗后出现3度及以上治疗相关不良反应,21%的患者因治疗而导致3度以上腹泻的出现从而需要剂量减低或治疗终止。因此,针对这一突变类型的患者而言,药物研发仍存在很大的空间。
 
目前,EGFR第20外显子插入突变已经发现有39种不同的突变类型,因此对于一款化合物而言,拥有足够的安全性,保障给予充足的剂量来覆盖不同的突变类型变得极为重要。DZD9008是一款口服、不可逆的TKI类药物,其作用靶点既包括EGFR及HER2的插入突变,也包括EGFR敏感突变、T790M突变及其他非经典突变,而对于野生型的阻断作用较弱。临床前以及临床实验数据发现,该药具有良好的药代及药动学数据。
 
本研究旨在初步探索该药在人体中的疗效及安全性。这是一项I期临床研究,分为两个队列:队列1纳入美国、澳大利亚、韩国等人群,队列2纳入中国人群。患者为组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,携带EGFR或HER2的突变,既往接受标准治疗后无标准治疗选择,无症状脑转移患者允许入组。
 
最终,从2019年9月至2021年4月,研究共纳入102例携带EGFR或HER2突变的患者,其中,国外人群54例,中国人群48例。在全部102例患者中,60.8%的患者携带EGFR第20外显子插入突变,在剂量爬坡阶段,研究共纳入5个爬坡剂量,分别为50 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg口服,每日一次。基于疗效、安全性、耐受性、药代动力学等数据,最终选择200 mg、300 mg及400 mg剂量进行进一步队列拓展,并分别纳入6例、28例和3例患者。
 
所有患者中位年龄59岁,分别有55.9%和99%的患者为女性、PS评分1分,既往中位治疗线数为三线,91.2%的患者既往接受过铂类药物治疗。EGFR第20外显子插入突变、EGFR敏感突变、T790M突变、敏感合并T790M突变、非经典突变、HER-2插入突变的比例分别为61%、4%、1%、6%、1%和28%。在所有剂量治疗的患者中,3度及以上药物相关不良反应发生率为33.3%,分别有23.5%、15.7%和5.9%的患者因治疗相关的不良反应导致治疗中断、药物剂量降低及永久性中止给药。3度以上腹泻发生率为4.9%,无患者出现3度以上皮疹。基于前期数据,400 mg,口服,每日一次定义为该药的最大耐受剂量;200 mg和400 mg剂量分别进行进一步的队列扩展。
 
患者的部分安全性数据
 
在携带EGFR第20外显子插入突变的56例患者中,接受≥100 mg治疗的患者,ORR为41.1%,在接受200 mg或300 mg治疗的患者群体中,ORR分别为45.5%和48.4%。不同插入类型的患者中均观察到了相应的生存获益。基线有脑转移及既往接受Amivantamab治疗的患者中,均有患者出现PR。在经过中位5.6个月的随访后,中位PFS超过4个月且尚未达到。此外,在携带EGFR敏感突变、敏感突变合并T790M突变及HER2插入突变的患者中,均观察到了一定的抗肿瘤活性。
 
患者的部分疗效数据
 
EGFR第20外显子插入突变的治疗进展及总结
 
▌流行病学及致病机制:
 
EGFR第20外显子插入突变约占EGFR突变谱的2%-4%,是仅次于19del及21L858R的第三常见突变,与其他突变类似,该突变较常见于女性、不吸烟及腺癌患者中,目前并未发现该突变有种族差异。突变后,通过空间位阻效应,导致TKI类药物无法与其结合。基线时,该突变脑转移发生率为23%-39%。目前,已经发现了接近40种不同的突变类型。
 
▌化疗疗效:
 
与突变阴性的患者基本相差无几。接受含铂双药化疗的中位PFS为6.0个月左右。一项来自国家癌症中心、纳入165例患者的研究数据发现,这部分患者一线接受含铂双药化疗的中位PFS为6.4个月。治疗线数似乎对疗效具有一定的影响,既往研究发现,二线接受化疗的中位PFS为4.0个月,这可能和化疗的交叉耐药有关。进一步分析发现,含有培美曲塞的治疗方案似乎更优,含有培美曲塞方案和非培美曲塞方案的治疗的中位PFS分别为5.5个月和3.0个月;含有培美曲塞方案的OS同样更长,分别为25.0个月和19.6个月,这可能和培美曲塞的维持治疗有关,携带A767_V769dupASV突变的患者,OS相对更好;此外,由于化疗对脑转移控制较差,治疗前有脑转移和无脑转移患者的中位PFS分别为3.6个月和6.5个月。
 
▌一代EGFR-TKI治疗:
 
无效。由于空间位阻效应的存在,一代TKI治疗这部分患者基本无效。来自国家癌症中心的数据显示,这部分患者接受一代EGFR-TKI治疗的中位PFS仅为2.0个月,但是,并非所有的患者接受一点EGFR-TKI治疗均无效。既往研究显示,A763_Y764insFQEA突变,对一代及二代药物敏感。
 
▌二代EGFR-TKI治疗:
 
无效。虽然二代药物与胞内段酪氨酸激酶域结合更加紧密,但是,二代药物治疗插入患者仍然无效。来自JTO的一项研究纳入了西班牙近700例携带非经典突变且接受阿法替尼同情用药项目的研究,70例携带20插入突变患者接受阿法替尼治疗的ORR为24.3%。
 
▌三代EGFR-TKI加量治疗:
 
包括奥希替尼160mg及伏美替尼240mg的治疗手段。从目前数据来看,具有一定的疗效。2020年ASCO年会上,摘要号为9513的研究探索了奥希替尼加量的疗效及安全性。21例患者的ORR为25%,中位PFS为9.7个月,中位DOR为5.7个月。需要注意的是,中位DOR远远小于中位PFS,且在ORR仅仅为25%左右,就可以产生近10个月的PFS,考虑到较小的样本含量,解读需要谨慎。而Lung Cancer杂志发表的一项研究与该研究结果不符,在该研究中,奥希替尼加量治疗这部分患者的ORR和DCR分别只有6.5%和53.2%,中位PFS仅有2.3个月,并未显示任何治疗效果。此外,2021年的ESMO年会上公布了韩宝惠教授团队关于伏美替尼三倍剂量治疗EGFR第20外显子插入突变的研究。这一小样本研究纳入10例患者,其中6例患者产生客观缓解,且这10例患者中没有1例患者出现≥3级不良事件。
 
奥希替尼加量治疗EGFR第20外显子插入突变患者的数据
 
▌新型靶向药物:
 
包括TAK-788、波奇替尼等,有效,但需关注安全性。TAK-788治疗携带EGFR第20外显子插入突变的患者,独立评审委员会评估的ORR为28%,DCR为78%,中位PFS为7.3个月,中位OS为24个月,预设的不同亚组均观察到了客观响应,各组之间无区别。独立评审委员会评估的既往接受或未接受免疫治疗的患者,ORR分别为24%和31%;既往接受及未接受TKI类药物治疗的患者,ORR分别为21%和31%;基线有脑转移和无脑转移的患者,ORR分别为18%和34%,但是,全因3度及以上不良反应发生率为69%,其中,治疗相关的3度及以上不良反应发生率为47%;在EJC杂志发表的一项小样本研究提示,22例患者的ORR为22.7%,DCR为77%。但是,波奇替尼的安全性令人担忧。研究中,3度及以上不良反应发生率为66%,皮疹最为常见,发生率达到50%,另外,胃肠道反应、口腔黏膜炎及甲沟炎的发生率同样较常见,分别为31%、7%和3%,因不良反应导致治疗中断及剂量降低的患者占比分别为89%和76%。
 
TAK-788的疗效数据
 
▌ADC药物:
 
具有一定前景。Amivantamab(JNJ-372)是一款人源化EGFR-Met双特异性抗体,可通过结合胞外段区域,促进受体-抗体复合物的降解从而发挥治疗作用,其I期临床研究数据发表于JCO杂志。结果显示,在接受过铂类药物治疗的患者中,22%的患者既往有脑转移病史,ORR为40%。中位响应持续时间为11.1个月,中位PFS为8.3个月,中位OS为22.8个月。安全性数据可接受。数据分析发现,患者治疗相关3度及以上不良反应发生率为16%,最常见的包括皮疹(4%)以及粒细胞下降(30%),严重不良反应发生率为30%,13%的患者因治疗相关的不良反应导致剂量降低,并有4%的患者永久性终止治疗疗效。
 
Amivantamab(JNJ-372)治疗EGFR第20外显子插入突变的患者
 
▌免疫治疗:
 
数据有限。2021年ASCO年会,摘要号为9098的研究探索了这部分患者在真实世界中的疗效及安全性数据。数据发现,一线接受免疫单药及免疫联合化疗的患者,分别有11例和16例患者,ORR分别为9.1%和18.8%,中位PFS分别为3.1个月和4.5个月,中位OS分别为11.0个月和11.3个月;而二线接受免疫单药治疗的32例患者,ORR为3.1%,中位PFS和OS分别仅为3.3个月和11.5个月。展示了一定的疗效。但是,也有个案报道,这部分患者接受免疫治疗后可能会有发生超进展的风险。
 
▌指南推荐:
 
考虑到EGFR第20外显子插入突变的众多类型,而每一种类型的治疗可能存在不同,因此,指南推荐以NGS检测作为常规的检测手段,以涵盖不同的突变类型;推荐的治疗方案包括了一代TKI类药物(A763_Y764insFQEA突变类型)、TAK-788及ADC药物等。
 
ESMO专家共识

版面编辑:张雪  责任编辑:彭伟彬

本内容仅供医学专业人士参考


T790M突变

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