发热性中性粒细胞减少（febrile neutropenia，FN）是淋巴瘤化疗过程中最具临床影响力的血液学不良反应之一，既直接增加感染、住院和治疗中断风险，也可能影响化疗相对剂量强度（relative dose intensity，RDI）及长期疗效兑现。对于高肿瘤负荷、骨髓受累、免疫功能低下的高危淋巴瘤患者而言，FN管理的重要性不仅体现在预防一次粒缺事件，更在于能否帮助患者安全、连续地完成后续治疗。本期“例例新生”栏目，山东省肿瘤医院谢荣教授、马骥教授围绕一例高危淋巴瘤患者在首周期未预防后发生Grade 4粒缺并并发感染、后续应用不同长效升白针所呈现出的真实世界差异，分享其对FN预防时机、药物选择、医保背景下管理策略以及未来路径建设的思考。
编者按：发热性中性粒细胞减少（febrile neutropenia，FN）是淋巴瘤化疗过程中最具临床影响力的血液学不良反应之一，既直接增加感染、住院和治疗中断风险，也可能影响化疗相对剂量强度（relative dose intensity，RDI）及长期疗效兑现。对于高肿瘤负荷、骨髓受累、免疫功能低下的高危淋巴瘤患者而言，FN管理的重要性不仅体现在预防一次粒缺事件，更在于能否帮助患者安全、连续地完成后续治疗。本期“例例新生”栏目，山东省肿瘤医院谢荣教授、马骥教授围绕一例高危淋巴瘤患者在首周期未预防后发生Grade 4粒缺并并发感染、后续应用不同长效升白针所呈现出的真实世界差异，分享其对FN预防时机、药物选择、医保背景下管理策略以及未来路径建设的思考。
病例简介
患者男，57岁。
诊断为富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤（THRLBCL），Ann Arbor Ⅳ期B，IPI评分3分，属于高危侵袭性B细胞淋巴瘤。
基线评估提示患者存在肝、脾、多发骨骼及多发淋巴结受累，同时合并骨髓受累、CD4/CD8细胞绝对值下降及IgG水平降低等免疫抑制表现，提示其感染风险与骨髓抑制风险均较高。
抗肿瘤治疗方面，患者接受R-CHOP联合信迪利单抗（PD-1抑制剂）方案，共计划6-8周期。该方案本身FN基础风险已达到或超过20%，再叠加高肿瘤负荷、骨髓浸润及免疫功能低下等因素，属于应积极进行长效G-CSF全程预防的高风险人群。
第1周期治疗后，患者未进行一级预防，于D+10出现ANC最低0.17×10⁹/L的Grade 4粒缺，并并发乙流感染，需住院接受抗感染及短效G-CSF治疗，后续周期因此延迟。
基于首周期已发生严重粒缺与感染事件，后续周期进入规范化长效G-CSF预防路径。病例中分别应用了阿格司亭α与PEG-rhG-CSF进行预防，并对不同周期的血象变化进行了连续监测。
在阿格司亭α应用周期（如C2、C6）中，患者白细胞总体维持在6~11×10⁹/L之间，未再发生粒缺或发热，血象曲线表现更为平稳。
在PEG-rhG-CSF对应周期（如C3、C5）中，患者虽未再发生Grade 3/4粒缺事件，但可见更明显的峰谷波动，尤其C3周期WBC峰值达到40.26×10⁹/L，随后又快速回落。
整体来看，后续全程规范预防有效避免了再次发生严重粒缺和FN，也为R-CHOP联合PD-1方案后续按计划实施提供了支持。
专家点评
01
《肿瘤瞭望》：请您先为我们介绍一下这例患者的基本情况。为什么说这是一例很有代表性的高危淋巴瘤FN预防病例？
谢荣 医生：这是一例57岁男性患者，诊断为富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤（THRLBCL），Ann Arbor Ⅳ期B，IPI评分3分，属于高危侵袭性B细胞淋巴瘤。患者不仅存在肝、脾、多发骨骼及多发淋巴结受累，还合并骨髓受累、CD4/CD8细胞绝对值下降以及IgG水平降低等重度免疫抑制表现，提示其本身就具有很高的感染和骨髓抑制风险。
在治疗方案上，患者接受的是R-CHOP联合PD-1抑制剂方案，共计划6-8周期。这一方案本身FN基础风险就已达到或超过20%，再叠加高肿瘤负荷、骨髓浸润及免疫功能低下等因素，实际上是非常典型、非常高危的FN人群。
这例病例之所以具有代表性，首先在于它是“高FN风险方案+高危患者因素”叠加的典型场景。其次，患者在首周期未进行一级预防的情况下，很快发生了Grade 4粒缺并并发乙流感染，直接导致住院和治疗延迟，这为后续FN管理提供了非常直接的警示。再次，病例在后续不同周期中分别应用了阿格司亭α和PEG-rhG-CSF，使我们能够较清楚地从真实世界角度比较不同长效G-CSF在血象平稳性、峰值控制和后期谷值方面的差异。
02
《肿瘤瞭望》：从病例汇报看，患者在首周期未预防后出现了Grade 4粒缺并并发感染；而在后续不同周期使用不同长效升白针时，血象波动也呈现出明显差异。请您结合病例具体谈谈，这些数据带来了哪些临床启示？
谢荣 医生：这个病例最直接的启示，是首周期一级预防在高危患者中非常重要。患者首周期未预防，在D+10即出现ANC最低0.17×10⁹/L的Grade 4粒缺，并发乙流感染，不仅需要住院处理，也导致后续周期延迟。这说明对于R-CHOP这类高风险方案、再叠加骨髓受累和免疫低下状态的患者来说，如果首周期不把风险防住，后续很容易进入粒缺、感染、住院和治疗延迟的恶性循环。
第二个启示，是长效G-CSF不能只看“有没有升白”，还要看血象是否足够平稳。病例中阿格司亭α应用于第2和第6周期时，白细胞总体维持在6到11×10⁹/L之间，未再发生粒缺或发热，曲线表现更平稳；而在PEG-G-CSF对应周期，虽然同样未再发生Grade 3/4粒缺事件，但可见更明显的峰谷波动，尤其C3周期WBC峰值达到40.26×10⁹/L，随后又快速回落，这种“过山车式”波动在真实世界管理中会让医生对后续安全边界更加关注。
第三个启示，是支持治疗的目标不是单纯把白细胞升高，而是尽量帮助患者把后续治疗平稳推进下去。对于需要保障RDI的淋巴瘤患者而言，真正理想的升白策略，应当同时兼顾疗效、平稳性和可持续性。
03
《肿瘤瞭望》：您如何看待这例病例的代表性？在当前医保政策背景下，首周期预防与后续管理策略应如何平衡？
马骥 教授：我认为这是一例非常典型的高危淋巴瘤FN管理病例。患者年轻，但肿瘤负荷很高，同时伴有肝、脾和骨髓广泛浸润，又存在明显免疫抑制状态，这些都提示其属于FN高风险人群。首周期未预防即发生Grade 4粒缺和感染，也从另一个角度印证了这一点。
这个病例对临床最大的提醒，是高危患者首周期预防的重要性。现实中，部分患者和医生可能会因为医保支付条件、药物可及性等原因，在首周期是否预防上有所犹豫。但从经济学和临床结局角度看，首周期自费预防往往比首周期发生感染后住院、抗感染、检查和治疗延误所带来的整体成本更低，也更值得。
当然，在当前医保政策背景下，很多长效升白针需要患者既往发生FN或重度粒缺后才更容易进入报销路径，这会让真实临床中首周期预防面临一定障碍。但这并不意味着首周期预防不重要，恰恰相反，它提示我们更需要结合患者风险进行个体化决策。对于真正的高危患者，从医疗价值和总体成本角度看，前移预防往往更具合理性。
04
《肿瘤瞭望》：结合这例病例以及您对不同长效升白针的观察，您如何理解其在临床应用中的差异？未来高FN风险淋巴瘤患者的FN预防，最值得推进的方向是什么？
马骥 教授：从这例病例看，不同长效升白针在临床上确实可能呈现出不同的血象波动特征。像PEG化制剂，临床上有时会出现白细胞过高的峰值，个别患者甚至可能达到80~100×10⁹/L，这不仅增加骨痛、胃肠道反应等不良反应风险，理论上也会让医生对脾脏负担等问题更加关注。而病例中阿格司亭α表现出的一个明显特点，是血象更平稳，峰值不过高，后期也没有明显谷值，这样的曲线在多周期管理中更容易让临床产生安全感。
从代谢和机制角度理解，这种差异也并不难解释。阿格司亭α作为融合蛋白类长效G-CSF，药代动力学特征不同，整体更强调生物活性保留和血象平稳性。这也是为什么在真实世界中，我们不仅看‘能不能升白’，还越来越关注‘升得稳不稳、后面会不会掉下来’。
展望未来，我觉得最值得推进的方向有三个治疗方案。第一，是建立标准化预防路径，把年龄、器官功能、骨髓受累、免疫状态和病理类型等因素都纳入风险模型，而不是单纯依赖医生主观判断。第二，是把FN预防做成全程管理，从治疗开始一直覆盖到骨髓恢复，而不是发生问题后再被动补救。第三，是积累更多多中心真实世界数据，把不同长效G-CSF在不同人群中的平稳性、安全性和连续治疗获益进一步做实，为后续精准决策提供依据。
马骥 教授
山东省肿瘤医院
主任医师、血液病学博士、硕导
淋巴血液科二病区主任
中华医学会血液学分会血液重症学组委员
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会委员
中国老年医学学会血液学分会委员
国家淋巴瘤质控专家委员会青委
山东省医学会血液学分会委员
山东省临床肿瘤学会抗淋巴瘤专家委员会副主任委员
山东省抗癌协会血液肿瘤分会骨髓瘤工作组副主任委员
山东省青年医务工作者协会血液学分会副主任委员
山东生物医学学会血液病智能诊疗专委会副主任委员
山东省临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员
山东省转化医学学会干细胞与免疫治疗分会副主任委员
山东省公共卫生学会血液病防治分会副主任委员
山东中西医结合学会血液病专委会常委
山东省抗癌协会淋巴瘤分会常委
齐鲁卫生与健康杰出青年人才
美国Fox Chase Cancer Center访问学者
从事淋巴瘤、骨髓瘤、白血病临床诊治与基础研究，主持国基金青年项目，省基金面上项目、联合项目及多项横向课题等，以第一及通讯作者分别在Blood，Haematologica，Oncogene，Br J Haematol等杂志发表论著多篇。
谢荣 医生
山东省肿瘤医院
医学博士
山东省肿瘤医院淋巴血液科二病区主治医师
山东省转化医学学会淋巴细胞/浆细胞疾病分会委员
山东省研究型医院协会淋巴瘤全程管理分会委员
山东省抗癌协会肿瘤重症医学分会血液重症工作组委员
山东省康养服务学会血液病专业委员会委员