CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准方案，但患者耐药几乎不可避免，后续治疗策略的选择成为临床亟待破解的核心命题。在2026年CSCO年会上，肿瘤瞭望特邀采访了复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授，请她结合全球首个CDK2/4/6抑制剂库莫西利的临床研究数据与自身实践，系统梳理了CDK4/6抑制剂耐药后的分层治疗路径以及CDK2/4/6抑制剂库莫西利的适用人群，以期为临床医生在HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗中的个体化决策提供参考，助力患者获得更长生存与更好生活质量。
编者按：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准方案，但患者耐药几乎不可避免，后续治疗策略的选择成为临床亟待破解的核心命题。在2026年CSCO年会上，肿瘤瞭望特邀采访了复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授，请她结合全球首个CDK2/4/6抑制剂库莫西利的临床研究数据与自身实践，系统梳理了CDK4/6抑制剂耐药后的分层治疗路径以及CDK2/4/6抑制剂库莫西利的适用人群，以期为临床医生在HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗中的个体化决策提供参考，助力患者获得更长生存与更好生活质量。
《肿瘤瞭望》：CDK4/6抑制剂耐药之后，临床有哪些治疗策略可以选择？
王碧芸 教授：HR+/HER2-晚期乳腺癌一线CDK4/6抑制剂+内分泌治疗（ET）耐药后，如何进行药物选择这个话题，已经持续几年，占据各大会议以及各大期刊版面的头条，针对这个问题的热点讨论也层出不穷，新药的临床研究也陆续出现。在临床实践中，主要有以下几大治疗方向：一是继续使用内分泌联合治疗方案，而换用其他联合治疗药物；二是直接选择化疗；第三，随着ADC药物的出现，在一些患者后线治疗中ADC药物疗效优于化疗，对于这部分患者，我们可以根据患者情况适时选择ADC药物进行治疗（如HER2低表达患者）。
在这几大治疗选择当中，我们主要是根据患者在临床上的治疗效果、CDK4/6抑制剂+ET应用时长等各方面表现来做出治疗选择。根据我个人的治疗经验，如果患者既往的内分泌治疗足够有效，后续我将仍然选择“内分泌+”的治疗方案；在存在非内脏转移的患者当中，如仅骨转移的患者当中，也倾向于“内分泌+”的治疗选择。患者因疾病快速进展或症状负担需要快速、可靠缩瘤，可根据患者治疗情况，在适当时机选择化疗或ADC药物治疗。
《肿瘤瞭望》：在CDK4/6i耐药后的各类方案中，针对仍然适合内分泌治疗的这部分患者，目前临床会采用哪些内分泌联合靶向的方案？
王碧芸 教授：HR+/HER2-晚期乳腺癌一线CDK4/6抑制剂+ET耐药后，仍然适合“内分泌+”治疗的患者，我们一般有几大选择。第一，继续使用CDK4/6抑制剂（跨线治疗）。我们换一种CDK4/6抑制剂，也可能能够为患者带来较好的治疗效果。此外，CDK2/4/6抑制剂库莫西利的上市，也为CDK4/6抑制剂耐药后的人群提供了新的治疗选择。在既往CDK4/6抑制剂经治的患者中，TQB3616-II-04研究显示，库莫西利+氟维司群显示出较好的抗肿瘤活性：ORR达32.4%、DCR达88.2%、10个月PFS率61.8%，且与既往CDK4/6抑制剂种类无关，有望克服CDK4/6i耐药，延长患者生存。
第二，随着乳腺癌患者治疗进入精准治疗时代，基因检测变得尤为重要，需要根据基因检测结果来选择治疗药物。如有PAM通路改变的患者，我们可以选择PI3K/AKT/mTOR抑制剂联合内分泌治疗。PI3K抑制剂、AKT抑制剂的应用需要检测出相应突变靶点，目前PI3K抑制剂伊那利塞和AKT抑制剂卡匹色替已经相继进入了我国临床实践并被纳入医保，成为临床上有相应突变患者的重要选择。当然这类药物加入以后，也可能给患者带来一定的药物毒性和新的不良反应，我们也要重视应用此类药物的患者不良反应管理。同时，临床医生也需要在这个领域持续进行知识的更新和临床经验的积累。
mTOR抑制剂依维莫司在很多年前就已经进入临床实践了，依维莫司与依西美坦在内分泌治疗失败的患者中联合应用不需要有相应突变靶点的限制，但是依维莫司问世之后，因为治疗过程中会出现口腔炎、非感染性肺炎等不良反应限制了其应用。
对于存在ESR1突变的患者，可以选择单药口服SERD或联合CDK抑制剂；目前随着口服SERD类药物陆续出现，也为患者带来非常好的疗效，其中已有一款药物在国内批准上市。
《肿瘤瞭望》：新型CDK2/4/6抑制剂库莫西利，在临床上主要适用于哪一类患者？
王碧芸 教授：CULMINATE-1旨在评估库莫西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，在既往内分泌经治后进展、且接受不超过1线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的有效性与安全性，研究结果显示，库莫西利+氟维司群相比安慰剂+氟维司群有显著生存获益：mPFS 16.62个月 vs 7.46个月，HR 0.36，降低疾病进展风险64%。基于CULMINATE-1研究结果，库莫西利已获NMPA批准，用于既往内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，为HR+晚期乳腺癌二线治疗带来全新选择。CDK2/4/6抑制剂库莫西利的上市也解决了患者内分泌治疗耐药的问题。
在临床实践当中，目前大多数患者已经使用过CDK4/6抑制剂，我认为选择CDK2/4/6抑制剂库莫西利进行治疗，相较于选择CDK4/6抑制剂进行跨线治疗，换了一种作用机制不完全相同的药物，所以在临床实践中若做相应治疗选择时，我会考虑到患者是不是换一种机制治疗，疗效会更好。当然这也是需要头对头的临床研究来证实的，目前尚缺乏这样的临床研究。
总体而言，如果患者有可治疗的突变靶点（如ESR1突变、PAM通路改变、胚系BRCA1/2状态改变等），我可能会先用相关的靶点治疗药物。没有突变靶点，我们可以选择库莫西利、依维莫司、西达本胺等不需要靶点来指导的治疗药物。在我的临床实践中，有些患者因为各种原因不能进行基因检测，或者因为经济原因不能负担一些新型靶向治疗时，我可能会考虑先用库莫西利。
王碧芸 教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
乳腺及泌尿肿瘤专科主任
中国临床肿瘤学会CSCO常务理事
中国临床肿瘤学会CSCO青委会主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员兼秘书长
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员