在HR+/HER2-晚期乳腺癌全程管理中，二线治疗是“承前启后”的关键节点。随着一线CDK4/6i+ET成为标准，二线患者面临内分泌耐药、后续治疗比例逐线下降、PFS获益缩短等挑战。在2026年CSCO年会上，肿瘤瞭望特邀采访了复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，请他就二线治疗的核心挑战与治疗考量因素、post-CDK4/6i患者的二线分层治疗选择，以及新型CDK2/4/6i库莫西利的临床价值与未来方向进行了详细解读。
编者按：在HR+/HER2-晚期乳腺癌全程管理中，二线治疗是“承前启后”的关键节点。随着一线CDK4/6i+ET成为标准，二线患者面临内分泌耐药、后续治疗比例逐线下降、PFS获益缩短等挑战。在2026年CSCO年会上，肿瘤瞭望特邀采访了复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，请他就二线治疗的核心挑战与治疗考量因素、post-CDK4/6i患者的二线分层治疗选择，以及新型CDK2/4/6i库莫西利的临床价值与未来方向进行了详细解读。
《肿瘤瞭望》：在您看来，目前在临床中“承前启后”的二线治疗面临的主要挑战是什么？临床制定二线治疗策略时，应优先考量哪些核心因素？
张剑 教授：二线治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌全程管理中“承前启后”的关键节点：一方面，它承接了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗后的耐药现实；另一方面，它也决定患者能否继续接受规范治疗、推迟化疗、延长生存并维持生活质量。因此，当前的主要挑战包括：
1、随着治疗线数增加，患者接受后续治疗的比例逐线下降，二线治疗后约50%的患者不会再接受下一线治疗。如今，随着新药和新的治疗理念出现，以及医患沟通不断加深，这一比例越来越小。在此过程中，二线治疗能否规范进行、能否提升患者治疗信心非常重要，因此二线治疗也是患者治疗中的重要节点。
2、二线治疗面临内分泌耐药挑战，ER通路改变和旁路激活是主要耐药机制，如何进行破解是当前面临的难题和挑战。
3、一线CDK4/6i+ET已成为标准，二线经治患者治疗难度增加，PFS获益明显缩短。
晚期乳腺癌通常不可治愈，治疗目标是延缓疾病进展、延长生存、缓解症状，并尽可能减少毒性、维持或改善生活质量。因此，二线治疗不能只追求短期缩瘤，还要兼顾全程管理和患者耐受性。
临床制定二线治疗策略时，应综合判断患者内分泌治疗敏感性、CDK4/6i经治情况和基因突变等因素：
1、首先应先判断患者是否仍适合以内分泌为基础的治疗：应综合患者内分泌敏感性、既往内分泌治疗过程中应用的药物、疾病负荷和侵袭性进行判断。若内分泌难治或出现内脏危象、疾病快速进展，则代表该患者不适合新的内分泌治疗方案。如果患者ER表达比例非常低（＜10%），其也未必会适合后续的内分泌治疗。所以，多种因素决定了患者后续的治疗方向。
2、对于适合内分泌为基础的患者，我们仍然需要进行分层：需结合CDK4/6i是否经治以及患者是否已经有了可指导治疗的靶点进行药物选择。
3、最后，应结合患者合并症、患者治疗偏好、既往治疗毒性及生活质量需求进行个体化决策，兼顾疗效、安全性和全程管理。
《肿瘤瞭望》：对于一线接受CDK4/6i联合内分泌治疗后发生进展的患者，当前的二线治疗选择有哪些？
张剑 教授：对于一线CDK4/6i+ET进展的患者，二线选择首先要重新评估患者是否仍适合以内分泌为基础的治疗，然后结合基因突变状态进行分层而治。
1、仍然适合内分泌治疗：
（1）CDK4/6i经治、无明确靶点基因突变的患者：可考虑CDK4/6i再挑战或新型CDK2/4/6i。
MAINTAIN、postMONARCH研究提示，CDK4/6i再挑战能给患者带来PFS获益，但接受跨线治疗患者PFS多为5～6个月，可作为部分患者的治疗选择。我在临床中进行药物治疗选择时，跨线治疗会选择前线治疗PFS≥12个月的患者。
此外，TQB3616-II-04研究显示，在既往CDK4/6i经治的患者中，CDK2/4/6i库莫西利+氟维司群显示出了较好的抗肿瘤活性：ORR达32.4%、DCR达88.2%、10个月PFS率61.8%，且与既往CDK4/6i治疗种类无关，有望克服CDK4/6i耐药，延长患者生存。因此，我们也非常期待开展大型前瞻性研究进行进一步验证。
（2）CDK4/6i经治、基因突变阳性患者：按突变类型匹配靶向治疗药物。
若患者存在ESR1突变：口服SERD单药可以为患者带来获益，但PFS偏短（EMERALD研究中艾拉司群对比标准内分泌治疗：mPFS 3.8个月 vs 1.9个月），部分患者会出现快速进展；口服SERD联合CDK4/6i可将患者生存提高至约10个月（EMBER-3研究中imlunestrant+阿贝西利 vs 单药imlunestrant：ITT人群的PFS 9.4 vs 5.5个月，ESR1突变人群PFS 11.1 vs 5.5个月）。由此可见，ESR1突变人群不能只满足于口服SERD单药，联合CDK抑制剂是重要方案。
若患者出现PAM通路改变：可选择PAM通路抑制剂+ET进行治疗。CAPItello-291研究中，卡匹色替+氟维司群vs 安慰剂+氟维司群改善了既往内分泌经治（无论是否使用过CDK4/6抑制剂）且伴有PAM通路改变患者的PFS：mPFS 7.3 vs 3.1个月，HR 0.50；VIKTORIA-1研究中gedatolisib+氟维司群±哌柏西利也改善既往CDK4/6i及NSAI失败、PIK3CA野生型患者的预后，我们非常期待相关适应证的批准。
此外，对于CDK4/6i经治且基因突变阳性的患者，CDK4/6i再挑战或新型CDK抑制剂同样可作为治疗选择，而且在选择过程中有可能与突变患者的治疗形成叠加。我们也非常期待未来更多研究进一步细分人群，以便更清楚地指导CDK4/6i再挑战与突变状态如何紧密结合。
2、不适合内分泌治疗的患者：适时选择化疗或ADC。
对于存在内脏转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌，《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2026年版精要本）》强调，以内分泌为基础的治疗仍是优选方案。内分泌治疗有多种选择，可依次进行，尽量延长患者至化疗的时间。
2025版《HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌内脏转移及内脏危象诊治专家共识》指出，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌内脏危象患者，若晚期阶段未接受治疗，或辅助内分泌治疗结束后≥12个月复发/转移，一线治疗既往一般首选化疗。但临床医生也针对该共识推荐进行了探讨，针对内脏危象、有症状的内脏转移患者的相关研究也在进行探索。RIGHT Choice临床研究也提示，CDK4/6i+ET的疗效可能优于化疗。但我们千万不要简单认为，具有内脏危象的患者，一线都应首选化疗。内分泌失败或不再适合内分泌者，可选化疗或ADC；但ADC并非二线全人群无条件首选治疗方案，也不宜过早使用，若二线过早使用ADC，进展后后续可选治疗药物有限。所以，在我个人的临床实践中，我会尽量在前线将内分泌治疗用到极致。当达到我认为内分泌治疗无获益，或达到ER下调、未来内分泌治疗不太可能获益时，再把机会留给化疗和ADC。因此，在临床实践中我们应把化疗/ADC留到合适时机。
《肿瘤瞭望》：新型CDK抑制剂如何在CDK4/6i基础上进一步优化疗效和安全性？作为全球首个获批的CDK2/4/6三重抑制剂，库莫西利上市对post-CDK4/6i人群破解耐药具有怎样的临床价值？
张剑 教授：事实上，库莫西利作为全球首个获批的CDK2/4/6三重抑制剂，其在结构上，基于与阿贝西利相关的嘧啶-苯并咪唑化学系列进行化合物设计，进一步提升了治疗效力和代谢稳定性。它同时抑制CDK2、CDK4和CDK6，三重阻断细胞周期，有望克服CDK4/6i耐药后CDK2代偿性激活。
从治疗疗效来看，TQB3616-II-04研究聚焦CDK4/6抑制剂经治进展的人群，研究结果显示，库莫西利+氟维司群10个月PFS率达61.8%，初步活性令人鼓舞。随机Ⅱ期研究正在对比库莫西利+氟维司群与研究者选择的CDK4/6i+氟维司群在既往CDK4/6i+ET暴露后的复发进展患者中的疗效，结果值得期待。
库莫西利为CDK4/6i经治、又没有明确靶点突变、暂时不适合或不愿立即化疗的患者，提供了一个新的内分泌联合靶向选择，可能帮助推迟化疗、延长治疗线数。当然，它的最佳定位、联合策略、获益人群和OS数据还需要更多研究验证；安全性方面，也要关注中性粒细胞减少、白细胞减少等不良反应。总体而言，库莫西利上市代表了CDK4/6i耐药后向CDK2/4/6三重抑制迈进的重要方向。
未来需进一步探索生物标志物指导下的精准分层，探索CDK2/4/6i与内分泌治疗、PAM通路抑制剂、口服SERD、ADC等联合或序贯的最佳策略；同时积累真实世界数据、生活质量和安全性数据，让post-CDK4/6i人群获得更为精准的治疗，从而获得更好的生存获益。
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师、一期临床试验病房主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任
复旦大学教授、博导/博后导、上海市领军人才（东方英才领军计划）
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主委
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主委
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
复旦大学肿瘤心脏病研究所副所长
中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会类器官专业委员会副主委
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
ESMO乳腺癌2027科学委员会委员/DIA中国一期委员会委员
国家药品监督管理局CDE外聘专家、首批化药临床兼职审评员
上海“医苑新星”杰青人才获得者、2025年复旦大学医学院十佳医务工作者、2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖、2025青囊-黛青卓越奖
《Diseases ＆ Research》副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文100余篇（Lancet Oncolx2、J Clin Oncolx3 、Ann Oncolx3、JAMA Oncol、Nat Communx2、Cell Rep Med、Clin Cancer Resx2、J Hematol Oncol、STTTx2、Adv Sci等）