透明细胞肉瘤是软组织肉瘤中极为罕见的一类亚型，因发病率低、疾病认知有限，长期以来尚无标准治疗方案，临床治疗手段相对匮乏。c-MET通路在透明细胞肉瘤的发生发展中扮演着关键角色，但既往MET抑制剂的研究探索不尽如人意，临床亟需更优的治疗策略与精准的获益人群筛选方法。近期，在第29届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，浙江大学医学院附属第二医院李冰皓教授公布了伯瑞替尼联合免疫治疗透明细胞肉瘤的II期研究（VEBrant）[1]的阶段性成果，就伯瑞替尼联合免疫治疗在晚期透明细胞肉瘤中的探索展开深入分享。《肿瘤瞭望》特邀李冰皓教授进行专访，解读该研究数据背后的临床价值。
编者按：透明细胞肉瘤是软组织肉瘤中极为罕见的一类亚型，因发病率低、疾病认知有限，长期以来尚无标准治疗方案，临床治疗手段相对匮乏。c-MET通路在透明细胞肉瘤的发生发展中扮演着关键角色，但既往MET抑制剂的研究探索不尽如人意，临床亟需更优的治疗策略与精准的获益人群筛选方法。近期，在第29届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，浙江大学医学院附属第二医院李冰皓教授公布了伯瑞替尼联合免疫治疗透明细胞肉瘤的II期研究（VEBrant）[1]的阶段性成果，就伯瑞替尼联合免疫治疗在晚期透明细胞肉瘤中的探索展开深入分享。《肿瘤瞭望》特邀李冰皓教授进行专访，解读该研究数据背后的临床价值。
《肿瘤瞭望》：透明细胞肉瘤是软组织肉瘤中较为少见的类型，目前针对性的治疗手段相对有限。伯瑞替尼作为一种MET抑制剂，近年来在相关领域开展了一些探索。能否请您介绍一下开展这项II期研究的背景和主要设计思路？本次CSCO报告呈现的主要研究终点结果包括哪些方面？
李冰皓教授：透明细胞肉瘤确实是一种极罕见的软组织肉瘤，目前尚无标准治疗方案。c-MET通路在该肿瘤的发生发展中发挥着重要作用。但既往一项Ia类MET抑制剂克唑替尼治疗透明细胞肉瘤的研究显示，客观缓解率（ORR）仅为3.8%，患者获益有限[2]。伯瑞替尼是一种高选择性的Ib类MET抑制剂，此前已在MET外显子14跳变、MET扩增、MET融合等多种MET异常的实体瘤中证实了抗肿瘤活性。基于此，我们开展了这项由研究者发起的多中心、前瞻性II期临床研究——VEBrant研究。
本研究纳入EWSR1-ATF1融合阳性的晚期透明细胞肉瘤患者，排除既往接受过任何MET抑制剂治疗的人群；所有患者入组前均接受免疫检查点抑制剂治疗至少4个月，且未出现肿瘤缩小。入组后患者接受伯瑞替尼200mg每日两次，联合既往使用的同款PD-1/PD-L1药物进行治疗。研究采用Simon’s两阶段设计，计划共纳入30例患者，主要研究终点为根据RECIST v1.1标准评估的ORR，次要研究终点涵盖疾病控制率（DCR）等其他临床指标以及安全性。
本次CSCO大会上，我们报告了截至2026年9月的主要研究终点数据：在23例可评估患者中，ORR达到35%，DCR为70%，中位无进展生存期（PFS）为4.2个月，中位总生存期（OS）目前尚未达到[1]。
《肿瘤瞭望》：本次报告还包含了生物标记物的研究结果。请问在这项研究的设计阶段，对于生物标记物的探索是基于哪些方面的考虑？目前的阶段性结果对于识别可能从MET-TKI如伯瑞替尼治疗中获益的患者群体有哪些初步提示？
李冰皓教授：在研究设计阶段，我们考虑到，尽管c-MET通路在透明细胞肉瘤中作用关键，但既往MET抑制剂的临床研究数据并不理想，这可能与药物的选择性差异，以及患者人群的异质性有关。因此，我们希望通过免疫组化（SP44抗体）检测患者的c-MET表达水平，探索其与治疗疗效的相关性，从而定位更有可能从MET抑制剂治疗中获益的人群。
目前，我们已收集到23例患者的c-MET表达数据，其中位H-score为110分。通过进一步对17例完成疗效评估的患者进行分层分析发现，当H-score≥120分时，患者的DCR可达100%，包括4例部分缓解（PR）和2例疾病稳定（SD），中位PFS超过12个月；而H-score<120分的患者，DCR为64%，包括3例PR、4例SD和4例疾病进展（PD），中位PFS仅为4个月。
上述初步结果提示，c-MET表达水平可能是影响MET抑制剂疗效的一项独立因素，H-score≥120分的患者群体从伯瑞替尼治疗中获得临床获益的可能性相对更高。当然，该初步结论仅是基于目前小样本的阶段性数据，仍需开展更长时间的随访和更大样本量的研究以进一步验证。
《肿瘤瞭望》：在临床实践中，药物的疗效和安全性数据是临床医生关注的重点。从这项研究目前的数据来看，伯瑞替尼在透明细胞肉瘤患者中的安全性方面表现如何？您如何看待它在透明细胞肉瘤治疗中的潜在应用价值？
李冰皓教授：目前的数据显示，伯瑞替尼在晚期透明细胞肉瘤患者中展现出了明确的抗肿瘤活性，35%的ORR、70%的DCR以及4.2个月的中位PFS，均提示其在这一治疗选择有限的罕见肉瘤亚型中，具备进一步深入探索的价值。
安全性方面，25例患者中，80%的患者报告了治疗相关不良反应，其中20%（共5例）为≥3级治疗相关不良反应，具体为4例皮疹和1例发热，这可能与PD-1/PD-L1药物相关。整体安全性可控，可通过临床对症处理有效缓解，研究中未观察到超出已知MET-TKI预期的严重毒性。针对不良反应管理，我们在治疗启动时同步给予患者多西环素或米诺环素进行预防性干预，之后未再出现≥3级皮疹的新增病例。
关于潜在的临床应用价值，我认为伯瑞替尼有望为晚期透明细胞肉瘤患者提供一种新的治疗选择，尤其是与免疫检查点抑制剂联合使用的治疗策略，或可帮助克服临床中常见的免疫治疗耐药问题。同时，c-MET表达水平可考虑作为一项生物标志物，辅助临床筛选适宜的治疗人群。目前，研究的中位总生存期数据尚未成熟，后续仍需更长时间的随访，以进一步分析其长期疗效与安全性特征。
《肿瘤瞭望》：透明细胞肉瘤发病率较低，开展前瞻性临床研究在患者入组和样本量等方面可能面临一些挑战。这项II期研究在设计和实施过程中采取了哪些策略来应对这些情况？这些经验对于今后罕见肿瘤亚型的临床研究有哪些参考意义？
李冰皓教授：透明细胞肉瘤发病率极低，开展前瞻性临床研究确实在患者入组、样本量控制等方面面临不小的挑战。针对上述难点，我们在研究设计与实施中采取了多项应对策略。
首先是采用多中心协作模式，通过多家中心共同参与来加快患者入组速度，解决罕见瘤种单中心入组困难的问题。其次，在统计设计上，研究采用Simon’s两阶段设计，计划共纳入30例患者，在保证研究科学性的同时合理控制样本量，同时也可根据阶段性结果及时调整研究进程，并最大程度保障患者权益。
在治疗策略的选择上，我们采用伯瑞替尼联合患者既往使用的免疫检查点抑制剂的方案，这一设计既符合临床实际诊疗场景，也充分响应了患者群体对于联合治疗的强烈诉求，有望为患者带来更优的临床获益。在入组标准方面，我们严格筛选EWSR1-ATF1融合阳性的透明细胞肉瘤患者，同时排除既往接受过MET抑制剂治疗的人群，以最大程度保证研究人群的同质性，减少混杂因素对研究结果的干扰。
此外，考虑到罕见肿瘤很难开展严格的随机对照研究，我们同步设立了外部真实世界对照组。该组不固定样本量，与治疗组同期入组，仅用于探索性分析，不进行正式的统计学对比，尽管两组基线可能存在一定差异，但仍能为研究结果提供重要的参考维度。
总体而言，我认为，上述实践经验对于今后罕见肿瘤亚型的临床研究具有一定参考价值：多中心协作模式、合理的统计设计、生物标志物指导的人群富集，以及基于临床实际与患者诉求制定的治疗策略和外部真实世界对照数据，都可作为开展高质量罕见肿瘤研究时重点考虑的因素。
▌参考文献
1、李冰皓. MET抑制剂伯瑞替尼治疗透明细胞肉瘤的II期研究：主要研究终点及生物标记物研究结果.中国临床肿瘤学会，2026年9月.
2、Schöffski P, Wozniak A, Stacchiotti S, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with advanced clear-cell sarcoma with MET alterations: European Organization for Research and Treatment of Cancer phase II trial 90101 ‘CREATE’[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(12): 3000-3008.
李冰皓 教授
浙大二院骨科副主任医师，博士生导师
国家公派哈佛医学院联合培养博士，浙江大学“临床拔尖青年人才”培育对象，浙江省杰青基金获得者。师从骨肿瘤专家叶招明教授及肿瘤免疫专家Mark C. Poznansky教授。主持浙大二院骨软肿瘤精准靶向免疫治疗门诊。
主持国家自然科学基金三项，浙江省杰青基金一项。作为PI主持多中心临床试验6项，IIT研究多项。近年来以第一/通讯作者在Med, Nat Commun, Cancer Res, Clin Cancer Res, J NCCN等发表论著10余篇，研究成果被Nature Reviews Clinical Oncology，Nature Cancer等知名期刊引用，受邀在国际权威学术会议ASCO、ISOLS等口头讲演骨与软组织肿瘤相关研究。
工作研究领域
1. 以手术为主的骨与软组织肿瘤综合治疗
2. 骨与软组织肿瘤的免疫微环境与免疫治疗
社会兼职
1. 中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会 委员
2. 中国抗癌协会（CACA）肉瘤专委会转化与基础研究学组 委员
3. 中国抗癌协会（CACA）骨肿瘤专委会药物治疗学组 委员
4. 浙江省抗癌协会骨软肿瘤专委会 委员兼秘书
主持科研项目
2019.1~2021.12 国家自然科学基金青年项目，CXCL12甲基化修饰介导骨肉瘤免疫逃逸的机制研究
2022.1~2025.12 国家自然科学基金面上项目，IDH突变软骨肉瘤通过CXCL12-CXCR4途径招募CD68hi树突状细胞激发免疫反应
2024.1~2026.12 浙江省自然科学基金杰出青年项目，炎性趋化因子调控下的软骨肉瘤免疫微环境演变及免疫治疗策略
2026.1~2029.12 国家自然科学基金面上项目，溶骨性骨转移癌招募CCR1+ 抑制性树突状细胞抑制Trm分化的关键机制研究