CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线标准方案，但耐药几乎不可避免。尤其是post-CDK4/6i且仍适合内分泌治疗、基因突变阴性的人群，因缺乏ESR1、PAM、胚系BRCA1/2等可指导治疗选择的标志物，临床治疗选择有限，患者存在显著未满足需求。在2026年CSCO年会上，肿瘤瞭望特邀中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授结合TQB3616-II-04、CULMINATE-1等研究数据与自身实践，系统梳理post-CDK4/6i基因突变阴性人群的未满足需求、CDK2/4/6i三重抑制的临床潜力及个体化分层治疗路径，以期为临床优化“后CDK4/6i”内分泌治疗策略、延长内分泌治疗时间、合理推迟化疗/ADC提供参考。
编者按：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线标准方案，但耐药几乎不可避免。尤其是post-CDK4/6i且仍适合内分泌治疗、基因突变阴性的人群，因缺乏ESR1、PAM、胚系BRCA1/2等可指导治疗选择的标志物，临床治疗选择有限，患者存在显著未满足需求。在2026年CSCO年会上，肿瘤瞭望特邀中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授结合TQB3616-II-04、CULMINATE-1等研究数据与自身实践，系统梳理post-CDK4/6i基因突变阴性人群的未满足需求、CDK2/4/6i三重抑制的临床潜力及个体化分层治疗路径，以期为临床优化“后CDK4/6i”内分泌治疗策略、延长内分泌治疗时间、合理推迟化疗/ADC提供参考。
《肿瘤瞭望》：在post-CDK4/6i且适合内分泌治疗的患者中，基因突变阴性人群选择有限，CDK4/6i跨线获益亦遇瓶颈，常被视为“治疗空白”。您认为这部分患者最突出的未满足治疗需求是什么？
史艳侠 教授：这部分患者不是“无药可用”，而是缺少不依赖基因突变、能克服CDK4/6i耐药、可延迟化疗/ADC治疗且耐受性好的二线内分泌（ET）联合方案。当前这部分患者最突出的治疗需求表现在三个方面：
第一，靶向治疗选择缺口。在基因突变阴性的患者人群中，ESR1、PIK3CA/AKT1/PTEN、胚系BRCA1/2等可指导治疗选择的标志物均无匹配。口服SERD、PAM通路抑制剂、PARP抑制剂等精准治疗路径受限。HER2低表达或超低表达人群虽可考虑ADC药物治疗，但ADC药物还是通过细胞毒药物杀伤癌细胞来发挥作用的，不良反应和药物可及性仍需权衡。
第二，CDK4/6i跨线治疗的疗效瓶颈。CDK4/6i再挑战有一定价值，但总体获益有限。MAINTAIN研究和postMONARCH研究都提示，虽然CDK4/6i再挑战可作为部分患者的治疗选择，但CDK4/6i跨线治疗患者的PFS基本在5-6个月，很难满足当前患者的治疗需求。
第三，全程管理的“时间缺口”。真实世界数据显示，接受二线治疗的患者中，约50%没有机会接受下一线治疗，二线是承前启后的关键窗口，需要采用高效低毒、维持生活质量的方案，让患者尽可能在治疗序列当中，不会因为治疗的毒副反应，使其放弃治疗。
因此，post-CDK4/6i且适合内分泌治疗的基因突变人群需要的是不依赖单一突变、能覆盖CDK4/6i耐药机制、毒性可控、能延长内分泌治疗时间并推迟化疗的治疗方案。
《肿瘤瞭望》：TQB3616-II-04研究显示，库莫西利联合氟维司群在CDK4/6i经治人群中获益显著，且与既往CDK4/6i种类无关。您如何看待CDK2/4/6i三重抑制的临床潜力？这是否有望为post-CDK4/6i且基因突变阴性人群提供普适性的治疗路径？
史艳侠 教授：TQB3616-II-04研究的数据确实令人鼓舞。该研究是一项前瞻性、多中心、单臂II期试验，入组患者符合当前的临床实践现状，既有CDK4/6i晚期一线治疗、也有CDK4/6i辅助治疗进展的患者（允许接受不超过1线晚期化疗，不超过2线晚期内分泌治疗）。在CDK4/6i经治人群中，库莫西利+氟维司群显示出较好的抗肿瘤活性：ORR达32.4%、DCR达88.2%、10个月PFS率为61.8%，并且与既往CDK4/6i治疗种类无关。这意味着无论患者既往用的是哌柏西利、瑞波西利还是达尔西利，都可以从这一方案中获益。安全性方面，患者整体表现与既往研究一致，未发现新的安全信号。
从机制上来看，CDK4/6i耐药后，Cyclin E-CDK2通路激活、CCNE1过表达是重要耐药机制。有研究显示，CCNE1高表达人群CDK4/6i+ET治疗的相对获益明显减弱。库莫西利作为CDK2/4/6三重抑制剂，可同时抑制CDK2、CDK4和CDK6，把耐药信号汇聚点CDK2纳入抑制，理论上可克服或延缓CDK4/6i耐药。
随机III期CULMINATE-1研究也显示，库莫西利+氟维司群相比安慰剂+氟维司群有显著生存获益：mPFS达16.62个月 vs 7.46个月，HR 0.36，降低疾病进展或死亡风险64%。基于该研究，库莫西利已获NMPA批准，用于既往内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。
所以，对于post-CDK4/6i且基因突变阴性、仍适合内分泌治疗的人群，CDK2/4/6i库莫西利+ET有潜力成为不依赖特定突变的普适性治疗路径。但也要清醒看到，TQB3616-II-04是II期单臂研究、样本量较小（纳入35例患者），仍需III期研究进行验证；若患者存在内脏危象、快速进展，仍应及时选择其他治疗方案。总之，基因突变阴性不代表治疗空白，CDK2/4/6i三重抑制可能正是填补这一空白的关键策略。
《肿瘤瞭望》：对post-CDK4/6i且基因突变阴性人群，您认为CDK2/4/6i应定位为CDK4/6i跨线治疗的“升级替代”，还是化疗/ADC前的“最后一道内分泌防线”？临床中您会如何规划患者个体化治疗路径，以把握治疗窗口、避免贻误时机？
史艳侠 教授：我认为CDK2/4/6i不应简单被定位为CDK4/6i跨线治疗的“升级替代”或化疗/ADC前的“最后一道内分泌防线”，我们应进行分层定位、动态评估。只要患者仍适合以内分泌为基础的治疗，就应当优先选择内分泌±靶向治疗，尽量推迟化疗/ADC治疗；若不适合内分泌治疗或出现内脏转移/内脏危象，应结合指南推荐切换为化疗/ADC治疗。我们对这些患者进行如下分层分析：
1、适合内分泌治疗的患者，二线优先考虑CDK2/4/6i+ET，推荐库莫西利+氟维司群。在TQB3616-II-04研究中，库莫西利+氟维司群在CDK4/6i经治人群中显示出了较好的抗肿瘤活性。CULMINATE-1研究中，内脏转移患者占59%，内脏转移亚组PFS获益HR为0.45，肝转移亚组PFS获益HR为0.49。提示即使患者基线条件较差，CDK2/4/6i+ET也可提供内分泌联合靶向治疗的选择。
2、对于不适合内分泌治疗或内脏转移/内脏危象患者，化疗或ADC可能是更明智的选择。指南仍强调对存在内脏转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，优选以内分泌为基础的治疗；内脏危象患者若晚期未接受治疗，或辅助内分泌结束后≥12个月复发/转移，一线既往一般首选化疗；RIGHT Choice等研究提示CDK4/6i+ET可能优于化疗。内分泌失败或不再适合内分泌者，可选化疗或ADC；ADC并非二线全人群无条件首选治疗方案，也不宜过早使用，若二线过早使用ADC，进展后后续可选择的治疗药物有限。
在临床中如何对患者进行更合理的排兵布阵，也需要我们进一步进行探索。我认为在临床中应当尽可能充分的使用内分泌治疗，将化疗和ADC留到合适的时机来使用，并动态进行评估。
总之，post-CDK4/6i基因突变阴性人群并非“治疗空白”。CDK2/4/6i提供了不依赖特定突变的内分泌联合靶向治疗选择，但关键是进行分层定位、动态评估，让患者尽可能在内分泌治疗轨道上走得更久，从而推迟化疗或者ADC治疗的治疗时间。
史艳侠 教授
主任医师，教授，博士生导师
中山大学肿瘤防治中心内科副主任
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
中国抗癌协会青年常务理事
中国抗癌协会少见病及原发灶不明肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委，青委会常务副主委
中国老年保健协会乳腺癌专委会主委
中国临床肿瘤肿瘤协会（CSCO）乳腺专业委员会委员
广东省医学会肿瘤内科学分会主委
广东省抗癌协会CMUP专委会主委
广东省临床医学会肿瘤遗传分会主委10. 广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员11. 广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员
广东省杰出青年医学人才，中山大学肿瘤防治中心临床科学家等荣誉称号，美中抗癌协会医学奖，主持国家重点研发计划，国家自然科学重点项目，国自然面上项目，广东省重点国际合作项目等国家级省部级基金；以第一或通讯作者CANCER CELL, STTT， New England Journal of medicine, Advance Science, PNAS, caner research, Clincal caner research 等杂志发表论文。