我国结直肠癌发病负担持续增加，晚期患者治疗仍是临床关注重点。在RAS野生型晚期结直肠癌中，抗EGFR单抗联合化疗已成为标准治疗方案，但长期以来国内全人源抗EGFR单抗领域仍存在空白。2025年12月，齐鲁制药自主研发的帕妥尤单抗N01获批上市，成为国内首个全人源抗EGFR单抗，并于2026版《CSCO结直肠癌诊疗指南》中获推荐用于RAS野生型患者一线治疗，为中国结直肠癌精准治疗提供了新的选择。
编者按：我国结直肠癌发病负担持续增加，晚期患者治疗仍是临床关注重点。在RAS野生型晚期结直肠癌中，抗EGFR单抗联合化疗已成为标准治疗方案，但长期以来国内全人源抗EGFR单抗领域仍存在空白。2025年12月，齐鲁制药自主研发的帕妥尤单抗N01获批上市，成为国内首个全人源抗EGFR单抗，并于2026版《CSCO结直肠癌诊疗指南》中获推荐用于RAS野生型患者一线治疗，为中国结直肠癌精准治疗提供了新的选择。
为此，《肿瘤瞭望》特邀山东大学齐鲁医院刘联教授，围绕RAS野生型转移性结直肠癌治疗进展、国产全人源抗EGFR单抗的临床价值及循证证据及如何开展高质量临床研究展开分享，以期为临床实践提供参考。
《肿瘤瞭望》：刘教授您好。能否请您从临床一线的角度谈谈，当前RAS野生型转移性结直肠癌的治疗格局是怎样的？在抗EGFR单抗治疗领域，国产全人源抗EGFR单抗帕妥尤单抗N01的上市，对满足临床治疗需求有怎样的积极意义？
刘联 教授：RAS野生型mCRC约占所有结直肠癌患者的50%~60%，这是一个非常庞大的群体。对于这部分患者，抗EGFR单抗联合化疗已经确立了一线核心治疗地位，国内外权威指南都是强烈推荐的。从机制上讲，抗EGFR单抗通过特异性阻断EGFR下游信号传导，直接抑制肿瘤细胞的增殖与转移，为RAS野生型患者提供了精准治疗的基础。
然而，目前国内临床可及的抗EGFR单抗药物非常有限，长期以来主要依赖西妥昔单抗这一个选择。西妥昔单抗是嵌合型单克隆抗体，虽然疗效确切，但作为鼠源成分占比较高的抗体，其免疫原性相关风险一直是我们临床关注的问题。药物的可及性限制和治疗方案的单一性，导致大量RAS野生型mCRC患者的治疗需求远未被充分满足。
帕妥尤单抗N01作为国内首个获批的全人源抗EGFR单克隆抗体，它的上市具有多重意义。首先，全人源化结构从理论上大幅降低了免疫原性风险，患者体内产生抗药物抗体的概率更低，药物能够更稳定地发挥作用，同时也减少了免疫相关不良反应的发生。其次，作为国产药物，它打破了进口抗EGFR单抗的长期垄断，显著提升了这类高价值靶向药物的可及性，为临床医生提供了更优的用药选择，也为患者带来了更具性价比的治疗方案。
从临床实践的角度，我认为国产全人源抗EGFR单抗的核心优势体现在三个层面：一是安全性层面，全人源化结构带来的低免疫原性，以及临床研究中展现出的低输液反应发生率，让患者的治疗过程更加安全可控；二是可及性层面，国产药物能够覆盖更广泛的患者群体，让更多RAS野生型mCRC患者能够用得上、用得起这类靶向药物；三是便捷性层面，无需激素预处理、用药周期与化疗适配等特征，减轻了患者和医护团队的负担。这些优势综合起来，对于改善RAS野生型mCRC患者的治疗体验和长期管理，具有重要的临床价值。
《肿瘤瞭望》：帕妥尤单抗N01的注册上市主要基于QL1203-003这项III期随机对照研究，上市后又有日本真实世界研究进一步补充了东亚人群的头对头比较数据。从循证医学证据链的角度，您如何评价这两项研究对临床用药选择的参考价值？
刘联 教授：QL1203-003研究和日本真实世界研究，一个代表的是严格随机对照条件下的最高级别循证证据，另一个代表的是真实临床实践中的外部验证，两者形成的是“效力”与“效果”的互补关系。
QL1203-003研究这项III期临床试验的设计标准非常高，多中心、随机、双盲、安慰剂对照，入组641例既往未接受过抗EGFR疗法的RAS/BRAF野生型mCRC患者，2:1随机分配，试验组426例接受帕妥尤单抗N01联合mFOLFOX6，对照组215例接受安慰剂联合mFOLFOX6。主要终点是盲态独立中心审查委员会依据RECIST v1.1评估的PFS。
研究结果显示帕妥尤单抗N01组和对照组的中位PFS分别为11.2个月和8.3个月，疾病进展或死亡风险显著降低39%（HR=0.61，P＜0.001），这一数据证实了帕妥尤单抗N01具有确切的PFS生存获益。
尤其需要关注次要终点所体现的临床转化价值。最新随访数据显示，帕妥尤单抗N01联合mFOLFOX6组ORR达到68.3%，高于对照组的47.9%；两组根治性手术率分别为8.2%和8.8%，而在接受根治性手术的患者中，帕妥尤单抗N01组R0切除率达到71.4%，高于对照组的52.6%。这些结果提示，一线治疗获得更高的客观缓解率后，部分患者可进一步获得根治性手术机会，同时较高的R0切除率也体现了手术患者的切除质量。
日本真实世界研究纳入24家机构233例左侧RAS野生型mCRC患者，头对头比较西妥昔单抗和帕尼单抗联合化疗。帕尼单抗组和西妥昔单抗组的中位OS分别为31.8个月和26.6个月，死亡风险显著降低31%（aHR=0.69，P=0.04）；中位PFS则分别为12.4个月和9.7个月，疾病进展或死亡风险降低25%（aHR= 0.75）；ORR则由57.8%提升至71.0%（aOR=2.00，P=0.03）。
这两项研究为帕妥尤单抗N01在RAS野生型mCRC一线治疗中的定位提供了扎实的证据基础。特别是对于左侧RAS野生型患者，日本真实世界研究的数据支持帕尼单抗作为优选方案的合理性。而ORR和DoR的优势，对于需要争取转化手术机会的患者，是一个非常重要的考量因素，能够为患者争取治愈希望，实现延长生存。
《肿瘤瞭望》：我们知道您和团队在胃癌领域开展了多项研究者发起的临床研究，成果发表在Nature Communications、Journal of Clinical Oncology等国际顶级期刊，RCTS研究更是连续三年入选ASCO。在当前国产创新药快速发展的背景下，您认为中国临床研究者应该如何发挥自身优势，开展更多高质量的研究？
刘联 教授：如何充分利用中国药企的原创性研究成果和创新性药物，结合中国患者的发病情况及临床病理特征，开展高质量的IIT研究，一直是我们团队深度思考和积极实践的方向。
近年来，我们在晚期胃癌领域发起和报道了多项IIT研究。比较有代表性的一项，是2019年开展的针对局部晚期胃癌的研究：采用免疫治疗联合抗血管生成药物进行转化治疗，使患者转化为可手术。这项研究较早地探索了该问题，2023年1月发表在Nature Communications上，至今三年多已被引用近300次。研究除了报道了良好的转化结果，还同步开展了耐药机制和免疫微环境分析，进一步揭示了免疫治疗对晚期胃癌肿瘤免疫微环境的重塑机制及其对疗效的影响。
另一项是今年刚刚发表的RCTS研究，探索国产HER2 ADC维迪西妥单抗联合免疫治疗和S-1一线治疗HER2中高表达晚期胃癌。研究结果更加亮眼：ORR达89.5%，中位OS长达31.9个月，连续三年入选ASCO报告，今年更作为首个全文发表、具有完整生存数据报告的HER2扩增晚期胃癌一线ADC联合免疫治疗研究，引起了国际同行的广泛关注和认可。
在研究过程中，很多同行和青年医生常与我们交流，问做IIT研究有什么体会或经验。经验谈不上，这里分享几点我们自己的心得，也请大家批评指正。
第一，做IIT研究的目的是解决临床问题。IIT研究的源泉和idea，来自临床中患者真实展现的难点、痛点、疑点和热点问题。只有抓住这些根本性问题进行设计，研究结果和相关文章才会引起同行关注，真正帮助解决临床问题。我常跟青年医生说，不要总想着做什么研究杂志社喜欢、编辑感兴趣，要做必要的研究、能推动解决临床问题的研究，不用担心杂志社或审稿人不喜欢；一味迎合杂志社和编辑的喜好反而容易跑偏，不能立足临床热点问题的研究是不扎实、不能长久的。
第二，要充分利用中国患者资源和国产创新药发展的优势。当前国产药物发展迅速，国内药企不断腾飞，国际会议上中国学者、中国医生发出的中国声音越来越多。这背后有两个重要原因：一是中国药企在突破和腾飞，二是中国是消化道肿瘤高发国家，患者总体数量大，晚期患者比例也比较高。当我们有了好的研究想法，再充分利用得天独厚的患者优势，以及国产药企的支持，就有助于尽快围绕热点问题开展研究，比较快地完成并拿到结果，到国际舞台与同行分享交流。
第三，要充分认识IIT研究的特点。我用三个字概括——“小快灵”：小，是指IIT研究多为单臂研究，样本量要求一般不高，经过合理计算，几十例通常就够了；快，是指如果抓得紧、充分利用身边条件，研究可能做得比较快、结果出得比较快；灵，是指研究结果很有意义，可能起到四两拨千斤的作用。比如我们的RCTS研究最终发表在JCO上。JCO是国际肿瘤学顶刊，通常发表的是大型III期RCT研究，为什么我们一个单臂小样本的II期研究能够发表？我想这与研究解决的问题是目前临床上的热点、大家非常关心的问题有关，也与我们的规范的设计、严谨的运行和客观的数据解读分不开。
另外一点，虽然是IIT研究，我们也不要轻视它，不要觉得这是小研究就可以随便做、不要求那么严格，千万不要有这样的误区。因为大研究和小研究只是研究的数量、样本规模上的变化，对研究的科学性、严谨性的要求是一样的。
刘联 教授
山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任，教授，博士生导师，主任医师
山东大学齐鲁医学院肿瘤学系副主任
山东大学齐鲁医院高新区医院院长
山东省恶性肿瘤精准诊治重点实验室联合PI
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专委会主任委员
山东省临床肿瘤学会免疫治疗专委会主任委员
山东省医学伦理学学会肿瘤伦理学分会会长
山东抗癌协会肿瘤心脏病学会主任委员
中华医学会临床流行病学和循证医学分会循证医学学组委员
中国抗癌协会结肠癌专委会内科学组副组长
中国抗癌协会胃癌专委会内科学组委员
CSCO免疫治疗/甲状腺癌/肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主委
中国医药教育学会疑难肿瘤专委会常委
山东抗癌协会、免疫学会、临床肿瘤学会、医药教育学会常务理事
山东省医学会肿瘤学分会副主委兼胃肠肿瘤学组组长/类器官分会副主委山东医师协会肿瘤科医师分会/化疗医师分会/免疫治疗医师分会副主委山东、浙江、江苏、北京、湖北、深圳科技课题及职称评审专家