随着免疫检查点抑制剂不断前移，越来越多子宫内膜癌（EC）和宫颈癌（CC）患者在一线或后线已经暴露过免疫治疗（IO）。一个临床现实问题随之而来：既往IO失败或停药后，还能否再次使用IO？哪些患者可能获益？安全性如何？
编者按：随着免疫检查点抑制剂不断前移，越来越多子宫内膜癌（EC）和宫颈癌（CC）患者在一线或后线已经暴露过免疫治疗（IO）。一个临床现实问题随之而来：既往IO失败或停药后，还能否再次使用IO？哪些患者可能获益？安全性如何？
近期Gynecologic Oncology发表的一项单中心回顾性研究，纳入50例既往接受过IO、后续再次接受IO治疗的复发EC和CC患者，结果显示再次IO在部分患者中仍有临床活性，疾病控制率在EC为55.6%、CC为64.3%，且再次IO的中位PFS与首次IO接近；但3/4级免疫相关不良事件（irAE）在再次IO时升至20%。该研究为妇科肿瘤IO再挑战提供了新的证据，但也提示需谨慎选择患者、加强毒性监测。本文对研究关键内容进行了整理，以飨读者。
研究简介
研究背景
过去十年，IO显著改变了晚期和复发EC及CC的治疗格局。EC领域，NRG-GY018和RUBY研究确立了铂类化疗联合IO作为许多晚期/复发患者的一线标准；CC领域，KEYNOTE-826和KEYNOTE-A18也证实了IO联合一线治疗在转移性、复发性和局部晚期患者中的生存获益。由此，越来越多患者在病程较早阶段即暴露于IO。
但仍有大量患者在IO治疗期间或之后进展。既往IO暴露后如何选择后续系统治疗，已成为日益常见的临床难题。“IO再挑战”通常指既往IO暴露后再次使用免疫检查点抑制剂。跨瘤种Meta分析显示，IO再挑战的汇总ORR约22%、DCR约56%、≥3级irAE约17%；但妇科肿瘤在既有文献中占比较小，EC和CC的单独数据有限。
作者团队此前曾报告15例EC和CC患者再次IO的结果：EC的ORR为54.5%、DCR为72.7%，而CC未见客观缓解，最佳疗效为疾病稳定25.0%。其他妇科肿瘤数据亦显示活性不一。为此，本研究在更大样本中评估复发EC和CC患者再次IO的临床特征、治疗模式、疗效、毒性和生存结局。
研究设计
这是一项经伦理审查委员会批准的单中心回顾性队列研究，纳入2017年1月1日至2025年1月1日期间接受IO治疗的复发EC或CC患者。入组条件为：既往暴露于免疫检查点抑制剂后，至少接受过1剂IO；IO可单药或联合其他系统治疗；首次IO停药原因不限，包括疾病进展、毒性、完成治疗或治疗中断。
主要终点为再次IO的肿瘤学缓解；次要终点包括治疗模式、3/4级irAE、停药原因，以及按疾病部位和生物标志物状态分层的临床结局差异。数据来自电子病历和前瞻性维护的REDCap数据库。影像学缓解依据医生记录的评估，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）或尚未评估；未独立盲法复核影像，也未回顾性应用RECIST 1.1。ORR定义为CR+PR；DCR定义为CR+PR+SD。需要强调，本研究的DCR反映首次影像评估（约9周）时的疾病控制，不应解释为持久临床获益。
关键结果
1、患者与治疗模式
共纳入50例患者，其中EC 36例（72%）、CC 14例（28%）。EC患者平均年龄64.0岁，平均BMI 33.6 kg/m2；CC患者平均年龄44.6岁，平均BMI 25.5 kg/m2。EC最常见组织学为子宫内膜样癌（50.0%），其次为浆液性癌（22.2%）；CC以鳞状细胞癌为主（78.6%）。
生物标志物方面，EC中PD-L1阳性仅5.6%、未知83.3%；dMMR占47.2%、pMMR占50.0%。CC中PD-L1阳性92.9%；MMR状态未知78.6%。
首次IO方案在EC和CC间无显著差异（P=0.0926）。帕博利珠单抗是最常见的首次IO药物：EC 69.4%、CC 64.3%。再次IO方案因疾病部位而异：EC最常见为帕博利珠单抗+仑伐替尼（50.0%），其次为帕博利珠单抗单药（36.1%）；CC最常见为帕博利珠单抗单药（71.4%）。EC中另有部分患者参加临床试验。
2、安全性：再次IO的3/4级irAE升至20%
首次IO期间3/4级irAE发生率为10.0%（5/50），再次IO期间为20.0%（10/50），差异未达统计学显著。胃肠道毒性（肝炎、结肠炎、胃炎）是首次IO最常见的3/4级irAE（6.0%），再次IO为4.0%。值得注意的是，疲劳、内分泌毒性和其他毒性仅在再次IO期间观察到3/4级事件，提示临床医生在再治疗期间需警惕新的毒性模式。
因毒性停药的比例由首次IO的6.0%升至再次IO的14.0%。停药原因在首次与再次IO间差异显著（P=0.0009）：疾病进展分别为66.0%和54.0%；分析时22.0%的患者仍在再次IO治疗中。作者指出，再次IO的3/4级irAE发生率与跨瘤种再挑战Meta分析报告的16.7%相近，处于系统综述报告的11.7%—20%范围内。NCCN免疫相关毒性管理指南提示，IO再挑战中约三分之一患者可能复发irAE，2—3级irAE改善至≤1级后可考虑恢复IO。
3、疗效：EC ORR 27.8%，CC ORR 14.3%
再次IO后，EC的CR为8.3%、PR为19.4%、SD为27.8%、PD为33.3%、尚未评估11.1%，对应ORR 27.8%、DCR 55.6%。CC无CR，PR为14.3%、SD为50.0%、PD为28.6%、尚未评估7.1%，对应ORR 14.3%、DCR 64.3%。两组ORR和DCR差异均未达统计学显著。
按MMR状态分层，EC中pMMR与dMMR的ORR相似：pMMR 27.8%，dMMR 29.4%；DCR分别为66.7%和47.1%。作者认为，这与多数pMMR EC患者再次IO采用帕博利珠单抗+仑伐替尼有关，提示抗血管生成药物可能帮助克服部分免疫耐药。
不过，EC的疗效解读需考虑仑伐替尼的混杂作用。36例EC中，2例仅首次IO联合仑伐替尼，15例仅再次IO联合仑伐替尼，3例两线均联合，16例未联合仑伐替尼。在未联合仑伐替尼的16例中，首次IO的ORR为75%（CR 7例、PR 5例），再次IO的ORR为37.5%（CR 5例、PR 1例）；DCR分别为81.3%和75%。因此，EC再次IO的缓解不能完全归因于IO再挑战本身，可能包含仑伐替尼及抗血管+免疫协同作用。
4、探索性应答特征
EC中10例应答、26例非应答。两组在年龄、组织学、MMR状态、首次IO疗效、首次IO PFS>6个月、首次IO停药原因、再次IO策略、抗血管联合及3/4级irAE史等方面大致相似。EC应答者中50.0%（5/10）因疾病进展停用首次IO，非应答者为73.1%（19/26）；但非进展原因停药者中也观察到应答。pMMR和dMMR EC各有5例应答。
CC中2例应答、12例非应答。两例CC应答者均为鳞癌、PD-L1阳性、首次IO达PR，且均因疾病进展停用首次IO；从首次IO到再次IO的中位时间在应答者中更短，但例数极少，解释受限。
5、生存：再次IO的PFS与首次IO接近
EC首次IO中位PFS为9.7个月，再次IO为8.1个月（图1A），差异无统计学意义（HR 0.88，95%CI：0.54~1.43；P=0.5950）。CC首次IO中位PFS为6.5个月，再次IO为9.7个月（图1B），差异亦无统计学意义（HR 1.10，95%CI：0.47~2.57；P=0.8185）。自诊断起中位OS：EC 46.0个月，CC 24.3个月（图1C）。
图1.A.宫颈癌患者在第一次与第二次免疫治疗暴露期间的PFS；B.子宫内膜癌患者在第一次与第二次免疫治疗暴露期间的PFS；C.按病害部位划分的总体OS
作者指出，再次IO的中位PFS长于Kim等报道的妇科肿瘤再挑战队列的1.8个月，更接近这些瘤种中ICI联合方案的前瞻性试验结果；首次与再次IO的PFS相当，提示部分选择患者仍可能从再次IO联合靶向治疗中获益。
讨论与临床启示
本研究与跨瘤种再挑战文献总体一致：汇总ORR约21.6%、DCR约55.8%；另一项纳入36项研究、2026例患者的Meta分析未发现首次ICI与再挑战之间ORR或DCR的显著差异。妇科肿瘤特异性数据中，Kim等报道20例复发妇科肿瘤抗PD-1再挑战的ORR为15%、中位PFS 1.8个月，但该队列以卵巢癌和CC为主，仅1例EC。本研究EC的ORR 27.8%更支持“EC可能对IO再治疗更敏感”的假说，可能与其内在免疫原性有关。
尤其值得注意的是，EC中pMMR和dMMR的ORR相近。多数pMMR EC再次IO采用帕博利珠单抗+仑伐替尼，KEYNOTE-775已确立该组合在晚期EC的疗效；Lheureux等的Ⅱ期研究也显示，卡博替尼+纳武利尤单抗在ICI经治EC中ORR 25%、DCR 69%。这些数据共同提示，抗血管生成药物联合ICI可能增强免疫再激活，是IO后治疗序列中值得研究的策略。
安全性方面，再次IO的3/4级irAE为20%，虽未显著高于首次IO的10%，但疲劳、内分泌等新发毒性仅见于再次IO，且因毒性停药比例升至14%。这要求临床在再挑战期间密切监测、主动管理毒性。
总之，本研究提示，在既往IO暴露的复发EC和CC中，再次IO在部分选择患者中具有临床活性，超过半数患者获得疾病控制，PFS与首次IO接近，方案可行但需警惕irAE。随着IO在EC和CC一线治疗中的普及，IO后治疗人群将持续扩大。未来需要前瞻性研究明确最佳患者选择、生物标志物及IO后治疗序列；在EC中，含抗血管生成药物的联合策略尤其值得进一步探索。
编后语
这项研究传递的核心信息不是“所有IO失败患者都应再挑战”，而是：既往IO暴露并不必然意味着后续IO完全无效。EC尤其是联合抗血管生成治疗时，部分患者可能获得再次缓解；CC也有一定疾病控制，但客观缓解率较低。临床决策应综合考虑既往IO疗效、停药原因、MMR/PD-L1状态、联合方案及毒性风险，并在再治疗过程中加强irAE监测。期待更多前瞻性研究回答“谁能获益、如何联合、何时启动”的问题。
参考文献
Julia Chalif, Molly Morton, et al. A second chance? Outcomes of immunotherapy retreatment after prior checkpoint inhibitor exposure in endometrial and cervical cancer. Gynecologic Oncology,Volume 214,2026,Pages 59-65,ISSN 0090-8258,
https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2026.10.005.