近年来,DESTINY-Breast(DB)系列研究不断拓展治疗覆盖人群,先后在乳腺癌的权威指南中带来了HER2低表达乃至HER2超低表达的全新治疗分类。这些临床实践的改变,对乳腺癌HER2病理检测也提出了更高要求。在近日举行的2025年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会(ESMO BC)上,报道了多项乳腺癌HER2病理检测的相关研究。
编者按:近年来,DESTINY-Breast(DB)系列研究不断拓展治疗覆盖人群,先后在乳腺癌的权威指南中带来了HER2低表达乃至HER2超低表达的全新治疗分类。这些临床实践的改变,对乳腺癌HER2病理检测也提出了更高要求。在近日举行的2025年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会(ESMO BC)上,报道了多项乳腺癌HER2病理检测的相关研究。
韩国病理共识会议
HER2超低表达普遍存在诊断不足
DB-04研究[1]将抗HER2 ADC的治疗人群拓展至HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+且ISH-)晚期乳腺癌;随后的DB-06研究[2]进一步扩大至HER2超低表达(存在细胞膜染色的IHC 0)晚期乳腺癌。随着HER2低表达和超低表达的治疗分类进入临床实践,HER2病理检测应当如何适应这些临床变革?
在本次ESMO BC大会上,韩国病理学会乳腺病理学组的7位乳腺病理专家举行了一次现场专家共识会议[3]。在共识会议前4周选出了15个病例,并在会议现场为每位病理专家的笔记本电脑提供了苏木精/伊红染色和HER2免疫组化(IHC)的虚拟全切片图像(WSI)扫描文件。这些病理专家对入选病例的临床病理信息不知情,要求他们在1个小时内进行HER2诊断(包括HER2 IHC 0表达、超低表达、1+、2+和3+)。
△韩国病理专家共识会议现场(图源:参考文献[3])
入选的病例包括5个核心针穿刺活检和10个手术标本,原始诊断HER2 IHC 0表达至超低表达3例(20%),IHC 1+的5例(33.3%),IHC 2+的5例(33.3%),IHC 3+的2例(13.3%)。共识会议上,韩国病理专家投票产生的HER2诊断中:
只有5例(33.3%)得到一致诊断(没有病理专家持不同意见),包括3个HER2 1+和2个HER2 2+病例;
有2例(13.3%)产生轻微分歧(定义为1位病理专家持不同意见);
有8例(53.3%)产生显著分歧(定义为至少2例病理专家持不同意见),包括原始诊断HER2 0的3例、HER2超低表达的3例,HER2 1+的2例。在产生显著分歧的8个病例中:所有3个原始诊断HER2 0的病例,经病理专家审查后重新分类为HER2超低表达;此外,2个HER2 1+病例在经审查升级为HER2 2+,1个HER2超低表达病例被诊断为HER2 1+。
△韩国病理专家共识会议:原始诊断及投票重新诊断结果(图源:参考文献[3])
△韩国病理专家共识会议中的一个典型病例:原始诊断为HER2 0表达,重新诊断为HER2超低表达(图源:参考文献[3])
作者认为,这次韩国病理专家共识的读片结果提示,专家们在解释HER2低表达和超低表达状态方面存在显著差异,尤其临床实践中HER2超低表达的病例可能普遍存在诊断不足的问题。因此,应尽快实施更广泛的HER2检测培训,并引入人工智能(AI)辅助诊断等策略,以更好地区分HER2 0表达、超低表达和低表达。
基于mRNA的RT-qPCR
能否更好地诊断HER2低和超低表达?
随着HER2低表达和超低表达的治疗理念进入临床实践,在现有的免疫组化检测基础上,是否还有其他新的检测方法有助于提高HER2病理检测的准确性?实时定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)是一种可以检测mRNA表达水平的技术,可间接反映ERBB2基因扩增状态,其在乳腺癌HER2病理诊断中的应用价值尚未得到验证[4]。
此次ASCO大会报道了一项意大利的研究[5],对比了qRT-PCR(MammaTyper)和IHC检测乳腺癌HER2、HR、Ki-67等关键标志物的效能。该研究共纳入了101例HR阳性乳腺癌样本(包括:HER2 0表20例,超低表达13例,低表达68例),从用于IHC分析的相同FFPE肿瘤块中提取RNA进行qRT-PCR检测。研究结果显示:
在评估HER2方面,RT-qPCR和IHC检测的一致性为中等,Cohen’s kappa(κ)值为0.32,总体百分比一致性(OPA)为70.3%;
在评估Ki-67方面,二者的一致性同样为中等(κ=0.5,OPA=80.2%),RT-qPCR倾向于比IHC产生略高的Ki-67评分;
在评估ER方面,二者显示较好的一致性,OPA和PPA均为98.0%;
在评估PgR方面,二者同样显示较好的一致性(κ=0.43,OPA=91.1%),尽管阴性百分比一致性(NPA)相对较低(36.4%),突显了在识别PgR阴性病例中潜在的差异。
△RT-qPCR(MammaTyper)ERBB2评分与HER2 IHC评分的诊断结果
这些结果强调了RT-qPCR作为IHC补充工具的潜力,尤其在HR评估中,二者的一致性较好。虽然RT-qPCR可能有助于细化HER2分类,但作为HER2低表达和超低表达的独立诊断工具可能还不够充分。需要前瞻性临床研究来评估HER2基因表达检测的预测价值。
早期或局晚期乳腺癌
HER2 0表达和低表达是否有特殊性?
目前,有关HER2低表达和超低表达的治疗分类仅应用于晚期乳腺癌领域。那么,HER2低表达与0表达的早期或局部晚期乳腺癌,在临床表现和预后特征等方面是否存在差异?本次ESMO BC大会有多项此类真实世界研究报道。
局限期HER2-乳腺癌
一项来自芬兰的研究[6],分析了378例局限期HER2-乳腺癌(HER2-low localized breast cancer)患者,包括100例(26%)HER2 0表达和278例(74%)HER2低表达。研究结果显示:与HER2 0表达相比,HER2低表达患者合并症较少(P=0.030),并且更常通过钼靶筛查在无症状阶段被诊断(P=0.012);HER2低表达肿瘤表现出较低的组织学分级(P=0.021)、较高的ER(P=0.0003)和PgR受体(P=0.0013)表达水平以及较低的增殖率(P=0.0047)。在HR+患者中,HER2低表达与2期疾病(P=0.028)和1-2个转移淋巴结患者(P=0.0061)更好的总生存期(OS)相关。这些结果表明:HER2低表达患者具有与HER2 0表达患者显著不同且更有利的临床和病理特征;在HR+人群中,HER2低表达与局限期乳腺癌更好的生存结局相关。
△2期疾病和1-2枚淋巴结转移患者中HER2 0表达和低表达的OS差异(图源:参考文献[6])
早期HR+/HER2-乳腺癌
一项来自波兰的研究[7],纳入了883例新辅助治疗(NAT)后手术的早期HR+/HER2-乳腺癌(HR+/HER2-early breast cancer)连续病例,包括HER2低表达590例(66.8%),HER2 0表达293例(33.2%);共有103例(11.7%)达到完全病理缓解(pCR),而且HER2低表达(12.7%)和HER2 0表达(9.6%)患者的pCR率没有显著差异(P=0.163)。多变量分析显示,新辅助化疗(OR 4.76,P<0.001)、组织学3级(OR 1.91,P=0.017)、高Ki-67(OR 1.26,P<0.001)与高pCR率显著相关;而ER表达>10%(OR 0.42,P=0.027)、绝经后(OR 0.46,P=0.011)与低pCR率显著相关。该研究结果表明:在HR+早期乳腺癌中,HER2低表达状态不影响luminal型乳腺癌的pCR率,新辅助化疗、高Ki-67、高组织学分级、高ER表达及绝经后状态是pCR的重要预测因素。
△HER2 0表达和低表达患者的pCR率(左)以及luminal型乳腺癌中Ki-67与pCR的相关性(右)(图源:参考文献[7])
局晚期三阴性乳腺癌
一项来自印度的研究[8],则分析了216例局晚期三阴性乳腺癌(Locally advanced TNBC)患者中,HER2低表达和HER2 0表达的临床病理因素和生存结局,结果显示在大多数临床病理特征方面,二者并无显著差异。然而,与HER2 0表达相比,HER2低表达患者的Ki-67指数显著较低(P=0.02),DFS显著更好(HR 0.86;95%CI:0.77-0.96;P=0.006),OS也有更好趋势,尽管没有显著统计学意义(HR 0.92,95%CI:0.73-1.12,P=0.4)。这些研究结果表明:在局部晚期TNBC患者中,HER2低表达相较于HER2 0表达具有较低的侵袭性和较好的DFS,了解二者预后差异有助于提供更好的个体化治疗决策。
△HER2 0表达和低表达患者的DFS(左)和OS(右)(图源:参考文献[8])
参考文献:
[1]Modi S,Jacot W,Yamashita T,et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690
[2]Bardia A,Hu X,Dent R,et al.Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer.N Engl J Med.2024;391(22):2110-2122.doi:10.1056/NEJMoa2407086
[3]Jiwon Koh,et al.HER2-low and ultralow in breast cancer:Lessons from the expert consensus meeting in Breast Pathology Study Group of Korean Society of Pathologists.ASCO 2025;101P
[4]《乳腺癌HER2检测指南(2024版)》编写组.乳腺癌HER2检测指南(2024版).中华病理学杂志,2024,53(12):1192-1202.
[5]Eltjona Mane,et al.HER2-low and ultralow breast cancer:A comparative analysis of mRNA-based testing and IHC.ASCO 2025;123P
[6]Milla Hollmén,et al.Characterization of real-world clinical and pathological differences between HER2-0 and HER2-low localized breast cancer.ASCO 2025;74P
[7]Katarzyna Pogoda,et al.Revisiting HER2-low in HR+/HER2-early breast cancer:Clinicopathological features and predictors for pathological response.ASCO 2025;26P
[8]Sattama Samanta,et al.HER2-low vs HER2-zero:Analysing the clinico-pathological factors and survival outcomes in locally advanced triple-negative breast cancers.ASCO 2025;62P
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