乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，2024年2月1日，根据世界卫生组织（WHO）下属国际癌症研究机构（IARC）发布的最新数据，2022年全球乳腺癌新发例数高达230万，仅次于肺癌。其中HER2阳性乳腺癌进展快、复发风险高，曾是预后最差的乳腺癌类型。近20年，随着抗HER2治疗的出现及发展，HER2阳性早期乳腺癌患者预后明显提高。但是即使在标准的化疗联合抗HER2靶向的（新）辅助治疗之后，局部复发与远处转移仍是患者不得不面对的严峻挑战：经曲妥珠单抗治疗1年的患者10年复发率为31%[1]，经曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗1年的淋巴结阳性亚组患者6年复发率为12%[2]；新辅助后疾病残留的患者接受T-DM1治疗后，3年和7年疾病复发率分别近12%和20%[3]。
编者按：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，2024年2月1日，根据世界卫生组织（WHO）下属国际癌症研究机构（IARC）发布的最新数据，2022年全球乳腺癌新发例数高达230万，仅次于肺癌。其中HER2阳性乳腺癌进展快、复发风险高，曾是预后最差的乳腺癌类型。近20年，随着抗HER2治疗的出现及发展，HER2阳性早期乳腺癌患者预后明显提高。但是即使在标准的化疗联合抗HER2靶向的（新）辅助治疗之后，局部复发与远处转移仍是患者不得不面对的严峻挑战：经曲妥珠单抗治疗1年的患者10年复发率为31%[1]，经曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗1年的淋巴结阳性亚组患者6年复发率为12%[2]；新辅助后疾病残留的患者接受T-DM1治疗后，3年和7年疾病复发率分别近12%和20%[3]。
并且HER2阳性乳腺癌在诊断后的1-3年内存在复发高峰，即使应用曲妥珠单抗治疗之后，复发风险仍持续存在。
在此背景下，Ⅲ期ExteNET研究探索了曲妥珠单抗后的序贯治疗模式。该研究评估了HER2阳性乳腺癌患者完成1年曲妥珠单抗辅助治疗后使用奈拉替尼辅助强化的价值。研究结果显示，ITT人群2年、5年的复发风险分别降低了33%和27%，淋巴结阳性亚组患者和HR阳性患者5年复发风险分别降低30%和42%[4，5]。其中高危人群获益更为显著：激素受体阳性/完成曲妥珠单抗辅助治疗≤1年（HR+/≤1年）且新辅助non-pCR的患者较安慰剂组，5年iDFS绝对获益达到7.4%，8年OS绝对获益达到9.1%[5]。
基于以上结果，奈拉替尼分别于2017、2018年在美国和欧盟上市。2020年4月27日，奈拉替尼在中国上市，获批用于HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗。随着2021年被纳入国家医保，奈拉替尼的可及性大大增加，也得到了国内指南的大力推荐。尤其对于淋巴结阳性的患者，属于复发高危人群，《CACA-CBCS指南》2025版推荐高危（任何pN+）患者在初始的辅助化疗联合抗HER2治疗后，使用奈拉替尼进行后续的强化治疗。对于淋巴结阴性并且pT1c及以上的中危患者，也推荐考虑使用奈拉替尼进行辅助强化治疗，以尽量降低癌症复发的可能性。
病例分享专家简介
孙哲
昆明医科大学第一附属医院
乳腺外科
主治医师
云南省医学分会乳腺疾病分会委员
云南省医学会日间医疗分会肿瘤日间化疗学组委员
中国解剖学会临床神经解剖分会委员
中国研究型医院学会整形分会青年委员
主要从事以乳腺疾病为主的临床及科研研究，主要研究方向为乳腺癌术后整形、乳腺癌综合治疗
曾发表SCI及核心期刊文章多篇，参与多项国自然及省级科研基金研究
2018“赫然新声”全国中青年演讲赛西南赛区冠军
病例介绍
患者基本信息
患者：女
年龄：40岁
主诉：发现左乳肿物1年
现病史：患者1年前无意中发现左乳肿物，约2cmx2cm大小，无局部红肿，无发热，无乳头溢液，无明显疼痛，无咳嗽咳痰，无腹痛腹泻。于2023年6月24日在我院门诊就诊，行超声提示：左乳4点方向实性结节（BI-RADS 4C类），门诊以“左乳肿物（乳腺癌可能）”收入我科，患者患病期间，精神可，睡眠、食欲欠佳，大小便无明显异常，体重无明显变化。
既往史：无特殊
个人史：出生于云南昆明，无烟酒史，无疫水疫区等接触史。既往体健，无其他基础疾病。
家族史：无特殊
体格检查
视诊：双乳大小、位置基本对称，乳晕区无明显色素沉着，皮肤无明显红肿、破溃、橘皮样改变（-）、酒窝征（-）
触诊：左乳4点钟见一肿物，大小约2.0x2.0cm的不规则肿物，质硬，活动度差，表面欠光滑，边界不清，无压痛，右乳未触及明显肿物，左侧腋窝及双侧锁骨上未触及明显肿大淋巴结。
影像学检查
·乳腺彩超
2023-06-26彩色多普勒超声宽景成像+术前体表定位:
1、左乳4点钟方向实性肿块(乳腺Ca可能，BI-RADS 4C类)，已体表定位，此次定位仅供手术医生参考。
2、双乳乳腺增生症。
3、双侧腋窝探及多个淋巴结。
图1.2023年6月24日乳腺彩超
辅助检查
·乳腺MR
图2.2023年6月28日乳腺MR结果
1、左乳外下象限肿块，考虑恶性。(BI-RADS 5)
2、左侧乳头凹陷并强化，左乳下份皮肤结节样强化，请结合临床及其他检查。
3、右乳外份条带样异常信号，硬化性腺病与其他待鉴别，必要时活检。(BI-RADS 4A)
4、双乳多发点结状强化灶。(BI-RADS 3)
·乳腺DR
图3.2023年6月27日乳腺DR结果
1、左乳外下象限前中带肿块，恶性可能。(BI-RADS 4C)
2、右乳外上象限中后带局限性非对称致密，建议进一步检查。(BI-RADS 0）
·CT
图4.2023年6月27日CT结果
1、双肺肺气肿并散在肺大疱。
2、双肺多发微小结节，多为磨玻璃结节，密切随诊。
3、左乳外份肿块，建议乳腺相关检查。
·穿刺病理
图5.2023年6月28日穿刺病理结果
免疫组化及相关检查：
P63（部分+），SMMHC（部分＋），CK5/6（部分+），ER（+，约90%强），PR（+，1%-2%强），HER-2（2+），AR（+，约80%-90%强），Ki-67（+，约20%-30%），P120（+），E-cad（+），Syn（-），CgA（-），GATA-3（+），CD34（血管+）。
病理诊断：
（左乳穿刺组织）浸润性乳腺癌，NST，2级（腺管形成3分，核级3分，核分裂1分，总分7分），伴导管原位癌（中核级，无坏死）。
病理诊断：
(左乳)浸润性乳腺癌;
-NST，WHO 2级;
-伴导管原位癌(约40%，中核级伴坏死)；
-体积：2.5cmX2.0cmx2.0cm；
-神经及脉管侵犯(-)；
-乳头及各手术切缘(-)。
最终诊断：左乳浸润性乳腺癌，pT2N0M0 WHO2级，三阳型
治疗经过
一、手术治疗
入院后完善相关检查，排外穿刺禁忌，于2023-06-27日局麻下行左乳肿物空芯针穿刺活检术，穿刺结果：(左乳穿刺组织)初步考虑为浸润性癌。积极完善相关检查，排外手术禁忌症后，于2023-07-06日全麻下行左单侧乳房根治性切除术伴同侧腋窝前哨淋巴结活检术，术后患者恢复良好，术后病检：(左乳)浸润性乳腺癌，II级；免疫组化：Ki-67(15%+)，ER(85%，2+)，PR(-)，HER-2(2+)。HER-2基因有扩增，神经侵犯(-)，脉管癌栓(-)，LN(0/8)。
·术后病理
图6.2023年7月6日术后病理
免疫组化及相关检查：
Ki-67(15%+)，CK5/6(-)，ER(85%，2+)，PR(-)，AR(90%，2+)，HER-2(2+)，P120(+)，E-cad(+)，β-catenin(±)，Syn(-)，P53(-)，P63(-)，CK7(+)，GATA-3(+)。
2023年7月27日，HER2基因扩增FISH检测报告(MF230117)：HER2基因扩增。
二、术后化疗
2023年8月11日至2023年10月11日，予以辅助化疗，化疗方案EC-TH，化疗结束后，后继续靶向治疗1年，伴内分泌治疗（来曲唑+亮丙瑞林）。
三、强化辅助治疗
2024年11月4日，患者靶向治疗结束，门诊询问后续治疗，因该患者初始肿块大于2cm，且该患者较焦虑，担心复发，于2024年11月20日服用奈拉替尼，每日1次，每次3片，并予咯哌丁胺每日3次，每次2片预防腹泻。至2024年11月27日，奈拉替尼增量至每日4片，服用过程中腹泻2-3次左右，后逐渐缓解。2024年12月4日予奈拉替尼每日6片服用，至2024年12月31日，因患者服药过程中吃了小番茄，导致腹泻加重并引发痔疮、便血，与患者沟通后决定暂时停药，身体恢复后从低剂量（每日4片）开始服用奈拉替尼。至2025年1月24日患者大便次数正常，奈拉替尼增至每日6片。目前，患者耐受良好，大便次数正常。
专家点评
点评专家简介
段文晶教授
昆明医科大学第一附属医院乳腺外科
行政副主任主任医师
硕士生导师
中华医学会云南省分会乳腺专业组委员
云南省女医师协会外科学分会副主任委员
云南省医师协会乳腺癌专业委员会委员
云南省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
云南省预防医学会乳腺癌专业委员会常委
主要从事以乳腺疾病为主的临床、教学及科研研究，主要研究乳腺癌早期诊治、综合性治疗及乳腺癌术后整形修复（乳腺癌改良根治术、保留乳房的乳腺癌根治术、ⅠⅡ期乳房再造术）参与科研课题8项并获得2项云南省科学技术进步三等奖。发表专著《恶性肿瘤临床治疗与分析》1部，专业科研论?20余篇，北?核?5篇，SCI2篇
奈拉替尼作为不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过同时阻断HER1、HER2和HER4蛋白信号通路，持续抑制肿瘤细胞的增殖和存活，减少术后微小残留病灶[6-8]。
ExteNET研究显示，对于HER2阳性早期乳腺癌患者，完成曲妥珠单抗治疗后序贯1年奈拉替尼，5年无浸润性疾病生存率（iDFS）提高至90.2%（对照组87.7%），远处转移风险降低40%。亚组分析显示，淋巴结阳性，激素受体阳性以及肿瘤＞2cm（T2/T3）患者从奈拉替尼的治疗中获益更大[5]。
本例患者肿瘤大小为2.5cm（pT2N0M0），虽无淋巴结转移，但肿瘤体积较大，既往研究提示，原发肿瘤负荷≥pT2是HER-2阳性乳腺癌术后复发的独立危险因素[9]，因此该患者属于复发中高危。同时患者ER表达为85%，ExteNET研究数据也表明奈拉替尼对HR+/＜1年亚组的效果更优（5年iDFS绝对获益5.1%）。因此根据肿瘤大小和ER表达，判断该患者可能从奈拉替尼的治疗中获益。
另外从机制上，奈拉替尼与曲妥珠单抗的作用位点和机制不同，可以发挥机制互补作用；奈拉替尼还可以弥补曲妥珠单抗等大分子难以入脑的局限性，利用分子量优势穿透血脑屏障，起到预防脑转移的作用[10]；最后曲妥珠单抗疗程结束后序贯使用奈拉替尼，可延长HER2通路抑制时间，减少“治疗空窗期”复发风险。
CONTROL研究显示[11]，使用奈拉替尼剂量递增方案，并按需应用洛哌丁胺（如本例），并逐步递增剂量，通过个体化副作用管理来保障治疗连续性。本例患者通过剂量调整和腹泻预防，成功耐受治疗，体现了临床中“风险分层”与“精准管理”的结合。
参考文献
[1].Cameron，D.，Piccart-Gebhart，M.J.，Gelber，R.D.，Procter，M.，Goldhirsch，A.，de Azambuja，E.，Castro，G.，Jr.，Untch，M.，Smith，I.，Gianni，L.，et al.(2017).11 years’follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer:final analysis of the HERceptin Adjuvant(HERA)trial.Lancet 389，1195-1205.10.1016/s0140-6736(16)32616-2.
[2].Piccart，M.，Procter，M.，Fumagalli，D.，de Azambuja，E.，Clark，E.，Ewer，M.S.，Restuccia，E.，Jerusalem，G.，Dent，S.，Reaby，L.，et al.(2021).Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial:6 Years’Follow-Up.J Clin Oncol 39，1448-1457.10.1200/jco.20.01204.
[3].von Minckwitz，G.，Huang，C.S.，Mano，M.S.，Loibl，S.，Mamounas，E.P.，Untch，M.，Wolmark，N.，Rastogi，P.，Schneeweiss，A.，Redondo，A.，et al.(2019).Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer.N Engl J Med 380，617-628.10.1056/NEJMoa1814017.
[4].Chan，A.，Delaloge，S.，Holmes，F.A.，Moy，B.，Iwata，H.，Harvey，V.J.，Robert，N.J.，Silovski，T.，Gokmen，E.，von Minckwitz，G.，et al.(2016).Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer(ExteNET):a multicentre，randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet Oncol 17，367-377.10.1016/s1470-2045(15)00551-3.
[5].Martin，M.，Holmes，F.A.，Ejlertsen，B.，Delaloge，S.，Moy，B.，Iwata，H.，von Minckwitz，G.，Chia，S.K.L.，Mansi，J.，Barrios，C.H.，et al.(2017).Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer(ExteNET):5-year analysis of a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet Oncol 18，1688-1700.10.1016/s1470-2045(17)30717-9.
[6].Rabindran，S.K.，Discafani，C.M.，Rosfjord，E.C.，Baxter，M.，Floyd，M.B.，Golas，J.，Hallett，W.A.，Johnson，B.D.，Nilakantan，R.，Overbeek，E.，et al.(2004).Antitumor activity of HKI-272，an orally active，irreversible inhibitor of the HER-2 tyrosine kinase.Cancer Res 64，3958-3965.10.1158/0008-5472.Can-03-2868.
[7].Tiwari，S.R.，Mishra，P.，and Abraham，J.(2016).Neratinib，A Novel HER2-Targeted Tyrosine Kinase Inhibitor.Clinical Breast Cancer 16，344-348.10.1016/j.clbc.2016.05.016.
[8].Wissner，A.，and Mansour，T.S.(2008).The development of HKI-272 and related compounds for the treatment of cancer.Arch Pharm(Weinheim)341，465-477.10.1002/ardp.200800009.
[9].Dall，P.，Koch，T.，Göhler，T.，Selbach，J.，Ammon，A.，Eggert，J.，Gazawi，N.，Rezek，D.，Wischnik，A.，Hielscher，C.，et al.(2017).Trastuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Early Breast Cancer:Results of a Prospective，Noninterventional Study on Routine Treatment Between 2006 and 2012 in Germany.Oncologist 22，131-138.10.1634/theoncologist.2016-0193.
[10].Li，J.，Jiang，J.，Bao，X.，Kumar，V.，Alley，S.C.，Peterson，S.，and Lee，A.J.(2022).Mechanistic Modeling of Central Nervous System Pharmacokinetics and Target Engagement of HER2 Tyrosine Kinase Inhibitors to Inform Treatment of Breast Cancer Brain Metastases.Clin Cancer Res 28，3329-3341.10.1158/1078-0432.Ccr-22-0405.
[11].Chan，A.，Ruiz-Borrego，M.，Marx，G.，Chien，A.J.，Rugo，H.S.，Brufsky，A.，Thirlwell，M.，Trudeau，M.，Bose，R.，García-Sáenz，J.A.，et al.(2023).Final findings from the CONTROL trial:Strategies to reduce the incidence and severity of neratinib-associated diarrhea in patients with HER2-positive early-stage breast cancer.Breast 67，94-101.10.1016/j.breast.2022.12.003.
京公网安备 11010502033352号