2025年5月29日，国家药品监督管理局（NMPA）同时批准了来罗西利（Lerociclib）用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（HR+/HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的一线和二线适应症，适用于与芳香化酶抑制剂联合使用作为初始内分泌治疗；以及与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后疾病进展的患者。此次获批主要是基于全国多中心III期临床研究LEONARDA-1的积极结果[1]，这一适应症的获批标志着中国在HR+/HER2-乳腺癌靶向治疗领域又迈出重要一步，也为这类患者带来了疗效与安全性俱佳的新治疗选择。值此之际，肿瘤瞭望特邀浙江大学医学院附属第二医院黄建教授对来罗西利在HR+乳腺癌领域的应用发表真知灼见，以飨读者。
编者按：2025年5月29日，国家药品监督管理局（NMPA）同时批准了来罗西利（Lerociclib）用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（HR+/HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的一线和二线适应症，适用于与芳香化酶抑制剂联合使用作为初始内分泌治疗；以及与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后疾病进展的患者。此次获批主要是基于全国多中心III期临床研究LEONARDA-1的积极结果[1]，这一适应症的获批标志着中国在HR+/HER2-乳腺癌靶向治疗领域又迈出重要一步，也为这类患者带来了疗效与安全性俱佳的新治疗选择。值此之际，肿瘤瞭望特邀浙江大学医学院附属第二医院黄建教授对来罗西利在HR+乳腺癌领域的应用发表真知灼见，以飨读者。
NMPA官网获批截图
CDK4/6抑制剂破局HR+/HER2-乳腺癌治疗困境，但仍存未竟之需
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发病例数众多，其中HR+/HER2-亚型占比最高，约占所有乳腺癌病例的70%[2]。内分泌治疗是这类患者系统治疗的基石，但耐药问题始终是临床面临的重大挑战。而细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的问世彻底改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，这类药物通过抑制CDK4/6，阻断肿瘤细胞从G1期向S期的过渡，从而抑制癌细胞增殖，极大程度上改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后[3]。
目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗。虽然CDK4/6抑制剂通常情况下耐受性良好，但血液毒性、胃肠道毒性、肝毒性等不良反应也时有发生[4]。而药物不良反应的发生不仅会影响患者的依从性、生活质量，还可能导致治疗中断或剂量调整，最终影响治疗效果。因此，开发更加高效、低毒的新型CDK4/6抑制剂，成为当前乳腺癌治疗领域的重要研究方向。
来罗西利对CDK4/6展现出高选择性和强抑制作用
来罗西利是一款新型、高选择性口服CDK4/6抑制剂，其研发汇聚了全球科研智慧与中国创新实践。该药物的核心创新在于其独特的三并环&螺环结构设计，能够减轻骨髓抑制毒性，同时增强对CDK4/6的选择性。在100nM浓度下，来罗西利对CDK4-细胞周期蛋白D1和CDK6-细胞周期蛋白D3具有高度选择性，而对其他细胞周期或有丝分裂激酶则没有明显的抑制活性，减少了非靶点激酶的脱靶效应。
此外，临床前研究数据显示，来罗西利在肿瘤组织中的浓度远高于血浆浓度，且在血浆浓度降到极低水平时，肿瘤组织浓度依然保持较高水平，显示更高的肿瘤组织渗透作用，实现肿瘤组织高度富集与强效抑瘤效果；另外，其半衰期较长，能够持续抑制RB蛋白磷酸化，为长期治疗提供了稳定的药代动力学保障，进一步凸显了其对CDK4/6的高选择性和强抑制作用[5]。
全球品质，中国证据
LEONARDA-1研究为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来治疗新选择
III期LEONARDA-1研究评估了来罗西利联合氟维司群在治疗内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究纳入了275例既往接受过一线或二线内分泌治疗进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，按1:1分配至来罗西利联合氟维司群组或安慰剂联合氟维司群组，主要研究终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点是盲态独立中心（BICR）评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、安全性和耐受性以及药代动力学等[1]。
LEONARDA-1研究设计
目前，该研究成果已发表在Nature Communications上。研究结果显示，两组基线特征均衡，其中来罗西利联合氟维司群组入组患者中64.2%存在内脏转移，40.9%伴肝转移，26.3%转移部位≥4个，75.2%对内分泌治疗继发耐药，充分反映了真实世界中的高危人群特征。
患者基线特征
从疗效数据来看，来罗西利联合氟维司群显著延长了患者的中位PFS，研究者评估的中位PFS分别为11.07个月vs 5.49个月（HR=0.451；P=0.000016），较对照组延长了一倍，疾病进展或死亡风险降低了55%；BICR评估的中位PFS分别为11.93个月vs 5.75个月（HR=0.353；P=0.000002），疾病进展或死亡风险降低了65%。且亚组分析数据表明，无论是原发内分泌耐药患者、有无内脏转移患者，还是多发性转移患者，来罗西利联合氟维司群组均展现出一致的PFS改善优势。此外，来罗西利组的ORR和CBR也显著高于安慰剂组。
LEONARDA-1研究的中位PFS结果
在安全性方面，数据同样令人鼓舞。来罗西利联合氟维司群组严重不良事件发生率低于安慰剂组（5.8%vs 8.0%），且仅有1例（0.7%）患者因不良事件导致停药。最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）为中性粒细胞减少和白细胞减少。极大提高了患者长期治疗的依从性，提升了生活质量及户外活动的可行性。未增加肝毒性风险以及Q-T间期延长风险，且未增加皮疹风险，显著提升患者生存质量。在临床应用时需注重血液毒性的预防和对症处理，整体安全性可控。
LEONARDA-1研究的安全性数据
总体而言，LEONARDA-1研究证实了来罗西利在中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，支持其作为这类患者的新治疗选择。
来罗西利的获批不仅是全球智慧的成果，更是中国科学创新和研发实力的体现。LEONARDA-1研究不仅为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了突破性的治疗选择，还展示了中国学者在肿瘤治疗领域的专业能力与国际影响力，更彰显了中国在全球医药创新中的重要地位和卓越贡献。随着越来越多中国专家学者牵头开展的大型临床研究在国际舞台中大放异彩，未来将不断为中国临床研究的快速发展注入新的动力。
总结
来罗西利的获批上市为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，是乳腺癌治疗领域的重大突破。它结合了全球的科研智慧和中国的创新实践，同时也彰显了中国医药的强劲研发实力。相信未来随着来罗西利在临床中的不断应用，它将为更多HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来福音，同时也为中国乃至全球的乳腺癌治疗事业做出更大的贡献。
▌参考文献
[1]Xu B，Zhang Q，Luo Y，et al.Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2-locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy:LEONARDA-1 a phase III randomized trial.Nat Commun.2025;16(1):716.Published 2025 Jan 16.
[2]Howlader N，Altekruse SF，Li CI，et al.US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status.J Natl Cancer Inst.2014;106(5):dju055.Published 2014 Apr 28.
[3]Goel S，Bergholz JS，Zhao JJ.Targeting CDK4 and CDK6 in cancer.Nat Rev Cancer.2022;22(6):356-372.
[4]Cersosimo RJ.Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors for the management of advanced or metastatic breast cancer in women.Am J Health Syst Pharm.2019;76(16):1183-1202.
[5]Bisi JE，Sorrentino JA，Jordan JL，et al.Preclinical development of G1T38:A novel，potent and selective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6 for use as an oral antineoplastic in patients with CDK4/6 sensitive tumors.Oncotarget.2017;8(26):42343-42358.
黄建教授
肿瘤学博士教授博士生导师
浙江大学医学院附属第二医院常务副院长
乳腺外科学科带头人
浙大求是特聘医师
享受国务院特殊政府津贴，浙江省有突出贡献中青年专家
《中国乳腺癌筛查与早诊早治指南》专家组成员
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委和浙江省抗癌协会乳腺癌专委会前任主委
浙江省乳腺癌筛查培训指导和质控中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中华医学会循证医学分会常委兼浙江省主委
浙江省肿瘤微环境及免疫治疗重点实验室主任
浙江省肿瘤免疫诊治新技术创新国际合作基地主任
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