近期ASCO大会报道的DESTINY-Breast09（DB-09）研究引起肿瘤学专家的广泛关注，见证了HER2阳性转移性乳腺癌（HER2+mBC）迎来新的一线治疗标准。与此同时，DB-09研究带给我们更多思考，包括抗HER2治疗的排兵布阵或最佳用药模式、安全性管理等。在6月12-15日举行的大连星海医学论坛第六届肿瘤综合治疗学术会议上，《肿瘤瞭望》特邀湖南省肿瘤医院欧阳取长教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院熊慧华教授、复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授结合最新的ASCO研究进展，解读HER2+mBC一线治疗的重要突破。
编者按：近期ASCO大会报道的DESTINY-Breast09（DB-09）研究引起肿瘤学专家的广泛关注，见证了HER2阳性转移性乳腺癌（HER2+mBC）迎来新的一线治疗标准。与此同时，DB-09研究带给我们更多思考，包括抗HER2治疗的排兵布阵或最佳用药模式、安全性管理等。在6月12-15日举行的大连星海医学论坛第六届肿瘤综合治疗学术会议上，《肿瘤瞭望》特邀湖南省肿瘤医院欧阳取长教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院熊慧华教授、复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授结合最新的ASCO研究进展，解读HER2+mBC一线治疗的重要突破。
DB-09重塑晚期一线治疗格局
01
《肿瘤瞭望》：这次ASCO大会报道的DB-09研究受到广泛关注，该研究刷新了HER2+mBC一线治疗的中位PFS纪录。您如何解读DB-09研究的结果及其将对临床实践产生的影响？
欧阳取长教授：DB-09是继CLEOPATRA、PHILA研究之后，第三个在HER2+mBC领域获得阳性结果的III期临床研究。与CLEOPATRA研究中传统的多西他赛联合曲帕双靶方案（THP）相比，DB-09研究中由独立盲态评审中心（BICR）或研究者评估的中位无进展生存期（PFS），T-DXd联合帕妥珠单抗（T-DXd＋P）组都达到了40.7个月，刷新了HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的纪录。相较于THP组（BICR：26.9个月），T-DXd＋P组的中位PFS则延长了13.8个月，疾病进展或死亡风险显著降低44%（HR 0.56，95%CI：0.44-0.71）。无论是总体的PFS长度还是PFS延长的绝对获益，T-DXd＋P都展现了令人惊艳的数据。
△DB-09研究BICR和研究者评估的PFS
从安全性角度来看，T-DXd＋P联合治疗组的不良事件谱与既往报道T-DXd和帕妥珠单抗相关研究一致，未发现新的不良事件。T-DXd＋P常见的任意级别治疗期间不良事件（TEAEs）主要包括恶心（71.1%vs 28.8%）、腹泻（55.9%vs 54.2%）、中性粒细胞减少（48.8%vs 44.5%）、乏力（48.3%vs 34.6%），且大多数不良事件发生率与化疗组相似。T-DXd＋P组的耐受性良好，停药率低于化疗组（20.7%vs 28.3%）；而且间质性肺病（ILD）和心脏毒性等特殊不良事件风险并未增加。
△DB-09研究常见（≥20%）可能与治疗相关的TEAEs
综上所述，从疗效和安全性角度来看，T-DXd联合帕妥珠单抗在HER2+mBC一线治疗中展现出具有显著统计学和临床意义的PFS优势，且安全性可控。DB-09取得了令人瞩目的研究结果，有望改变未来HER2+mBC一线治疗的格局，对临床实践产生深远影响。当然，目前OS数据尚不成熟，我们也期待最终能看到T-DXd＋P相较于THP的总生存获益。
HER2+mBC“排兵布阵”的思考
02
《肿瘤瞭望》：DB-09研究的公布，也带来了新的“排兵布阵”问题。SONIA研究探讨了CDK4/6i用于一线或二线治疗的差异，但所有结果不具普适性。对于T-DXd放在一线或二线，以及T-DXd序贯HP维持等热议问题，您有什么样的看法？
熊慧华教授：在2025年ASCO大会的乳腺癌领域，DB-09研究无疑是最受关注的研究之一。正如欧阳教授所介绍的，T-DXd＋P作为一线治疗，使HER2+mBC患者的中位PFS达到了40个月以上。而既往报道T-DXd对比T-DM1用于HER2+mBC二线治疗的DB-03研究显示，T-DXd的中位PFS也到达了28.8个月。这引发了我们对治疗策略的思考：将“好药”用于一线治疗还是二线治疗？哪种治疗策略能够取得更好的生存获益？
如前所述，目前DB-09研究的OS数据尚不成熟，成熟度仅为16%。T-DXd＋P的最终OS获益仍需继续随访观察。我们知道在HR+/HER2-mBC领域已经报道了SONIA研究，结果显示CDK4/6i用在一线治疗或二线治疗的PFS2（31.0 vs 26.8个月，HR 0.87，P=0.10）和OS（45.9 vs 53.7个月，HR 0.98，P=0.83）并无显著差异，一线使用反而增加了不良反应和治疗费用。但这个研究入组的患者地域和CDK4/6i药物较为局限，尚不能撼动CDK4/6i一线治疗地位。而且我认为晚期HR+乳腺癌和HER2+乳腺癌的生物学行为、治疗药物和耐药模式存在差异，不具有可比性。
值得注意的是，此次DB-09研究的中期分析显示，T-DXd＋P组的中位PFS2尚未达到，而对照组为36.5个月，风险比（HR）为0.6（95%CI：0.45-0.79，P=0.00038），意味着T-DXd＋P组的PFS2事件风险显著降低了40%。此外，DB-09研究中T-DXd＋P组的完全缓解（CR）率达到了15.1%，这意味着15.1%的患者有可能实现长期生存。PFS2和CR被认为是预测OS的重要指标，可见DB-09研究非常有可能获得OS阳性结果。因此，对于HER2+mBC此类本身侵袭性较强的肿瘤，尽早使用“好药”可能具有更好的远期生存获益。
△DB-09研究的肿瘤缓解疗效和PFS2结果
此外，我们也注意到DB-09研究中，T-DXd＋P组中较将近60%~70%的患者发生任意级别的恶心、腹泻，有将近一半的患者发生任意级别的中性粒细胞减少，尽管总体的治疗耐受性良好，但也有学者提出是否可以在T-DXd解救治疗达到肿瘤缓解后，使用HP乃至单靶药物进行维持治疗，这需要未来的研究进一步验证，包括DB-09研究的T-DXd单药组数据披露可能也会带来一定的启示。
ILD事件后的T-DXd“再挑战”
03
《肿瘤瞭望》：T-DXd长期应用需要建立在良好的安全性管理前提下。针对大家比较关心的ILD事件。本次ASCO大会上，Hope Rugo教授报告了一项多中心真实世界研究，对发生ILD的患者再次使用T-DXd治疗。您如何看待T-DXd的ILD管理及其“再挑战”应用？
王碧芸教授：T-DXd在临床实践中已得到越来越广泛的应用，其间质性肺病（ILD）的不良反应也备受关注。文献报道显示，ILD的发生率约为10%或更高；但在临床实践中，我并未见到太多相关病例，可能是因为我们医院患者住院时间较短，周转较快。然而，最近我们遇到的一例患者给我带来了一定的警示。该患者在完成三个疗程的T-DXd治疗时，一般情况较差，但没有呼吸系统症状，胸部CT显示已达到双侧“白肺”状态。幸运的是，我们及时发现并采用大剂量激素冲击治疗，患者ILD病情得到缓解。该病例提醒我们，即便在治疗早期没有典型的呼吸系统症状，也不能完全忽视ILD发生的可能，我个人建议在完成2个疗程T-DXd治疗时即可进行胸部CT检查评估。
目前，大多数T-DXd治疗相关的ILD为1-2级的轻度不良事件，经过干预缓解后是否可以进行“再挑战”治疗呢？临床实践中，考虑到T-DXd的疗效非常好，轻易放弃治疗实在有所可惜，因此对于一些1级ILD事件的患者，指南推荐可以考虑重启T-DXd治疗。本次ASCO大会报道的这项真实世界研究，在1476例接受T-DXd治疗的患者中，有44例1级ILD事件的患者接受T-DXd“再挑战”。在中位“再挑战”治疗215天时，仅有12例患者（27%）发生ILD复发，且大多数复发者仍为轻度ILD（9例1级，2例2级，1例3级），中位ILD复发时间为211天。
值得注意的是，在3例ILD复发的1级患者中，病情缓解后又继续进行“再挑战”（1例减量，2例未减量）；而且研究人员还收集了19例2级ILD患者，未按照指南也接受了T-DXd“再挑战”，在中位治疗49天时仅有3例（16%）ILD复发（2、3、4级各1例），表明部分2级ILD患者或者多次复发的1级ILD患者，仍可在严密评估、谨慎对待的情况下考虑T-DXd“再挑战”。当然，这部分患者的样本量较小，临床实践中需要谨慎解读和应用。
△美国真实世界研究：1-2级ILD患者的T-DXd“再挑战”结果
这些结果给临床医生和ILD患者接受T-DXd“再挑战”治疗带来了更多的信心，期待未来能够通过多学科团队（MDT）协作，探讨更多临床病理特征、标志物或者预测模型，用于指导T-DXd“再挑战”的风险评估和人群选择。
欧阳取长教授
湖南省肿瘤医院
乳腺内科主任，二级主任医师，医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长
《中华肿瘤杂志》通讯编委
JournalofClinicalOncology中文版编委
《肿瘤药学》副主编
熊慧华教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
教授、主任医师、博士生导师
华中科技大学同济医学院附属同济医院乳腺妇瘤及淋巴系统肿瘤科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
长江学术带乳腺联盟副主任委员
中国初级卫生保健基金会乳腺肿瘤专委会副主任委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向专业委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会常委
武汉市医学会肿瘤专业委员会主任委员
主要研究方向：恶性肿瘤化学治疗与恶性肿瘤放射拮抗
王碧芸教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
乳腺及泌尿肿瘤内科专科主任
中国临床肿瘤学会CSCO常务理事
中国临床肿瘤学会CSCO青委会主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员兼秘书长
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
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