编者按：在2025年ASCO大会上，两项重要研究——TRADE与OASIS-4为早期乳腺癌治疗领域，尤其是如何提升早期乳腺癌患者治疗的依从性及改善患者生活质量方面带来了治疗新理念、新方法。TRADE研究（摘要号：517）通过“剂量递增”用药模式，显著提升了CDK4/6抑制剂阿贝西利在HR+/HER2-乳腺癌患者中的治疗依从性和耐受性，为临床实践提供了新策略。而OASIS-4研究（摘要号：508）则首次证实了Elinzanetant在缓解HR+乳腺癌患者辅助内分泌治疗相关血管舒缩症状（VMS）方面快速起效与持久安全性，为改善患者生活质量、提高治疗依从性提供了新选择和新方案。肿瘤瞭望特邀福州大学附属省立医院叶松青教授深入解析TREAD及OASIS-4这两项重要研究成果，以飨读者。

 

 

TRADE是一项前瞻性、单臂、II期临床试验，旨在评估早期HR+/HER2-乳腺癌患者阿贝西利剂量递增辅助治疗策略，是否可改善药物耐受性及治疗的依从性。入组的90名患者为适合阿贝西利联合ET辅助治疗人群（中位年龄为58岁，范围：24-78岁）。入组患者起始剂量为50mg，2次/天，持续2周，随后剂量递增至100mg，2次/天，持续2周，最终剂量递增至150mg，2次/天，必要时可使用止泻药。

 

 

主要终点为12周时因任何原因停用阿贝西利或无法达到或维持150mg治疗的复合不良事件发生率，试验假设12周时复合不良事件发生率低于40%。剂量递增要求患者未出现持续性3/4级或持续性2级不良事件。

 

研究结果显示，26例患者（29.2%；90%CI[21.3-38.2]；P=0.046）在12周时达到复合终点：6例（6.7%）患者提前停药，3例（3.4%）患者因不良事件停药，8例（9.0%）患者无法达到150 mg剂量，12例（13.5%）患者达到150mg剂量后减量。最常见的≥2级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少症（24.4%）、腹泻（26.7%）和疲劳（21.1%）。0-4周、4-8周和8-12周内临床关注的腹泻（≥2级）发生率分别为8.9%、19.1%和16.5%，而monarchE同期发生率分别为20.5%、12.1%和7.3%。

 

 

TRADE研究递增辅助治疗策略在12周时更高比例患者（70.8%）维持目标剂量（150mg）阿贝西利的治疗，早期停药率较低为6.7%，而在monarchE研究中，患者因不良事件（AE）停药达18.5%，需要减少剂量使用达43.6%（不到60%患者使用150mg的足剂量治疗），递增辅助治疗策略患者的腹泻发生率和严重程度均降低。

 

CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）如阿贝西利（Abemaciclib）已成为HR+/HER2-乳腺癌标准治疗的核心药物，但其治疗耐受性（尤其是腹泻和骨髓抑制）常导致减量或停药，影响疗效。2025年ASCO大会报道的TRADE研究提出的阿贝西利“剂量递增”用药模式（即从低剂量开始，根据耐受性逐步增加至目标剂量），为解决问题提供创新策略。既往研究提示，剂量降低可能不影响疗效：monarchE研究探索性分析显示，即使阿贝西利剂量减至100mg或50mg（原剂量150mg bid），IDFS风险比（HR）仍与全剂量组相当（HR=0.905）。阿贝西利辅助治疗的腹泻常见（＞75%），3级及以上腹泻发生率约7.8%，主要发生在治疗初期。老年患者（≥75岁）2/3级腹泻发生率显著更高^[2]。阿贝西利的血药浓度个体差异较大，通过逐步增加暴露药物，使肠道上皮细胞适应CDK4/6抑制，可避免低耐受体质患者的血药浓度骤升，从而避免因急性毒性直接停药，TRADE研究通过缓慢增量探索个体化的最佳剂量，以平衡疗效与安全性，显著提升了治疗依从性和完成率，提升生存获益潜力，这对需要长期用药（如辅助治疗2-3年）的患者尤为重要，也为一些老年或合并症患者人群提供更安全的选择。近年来，CDK4/6i常需联合内分泌治疗或靶向药，毒性叠加风险高，剂量递增可作为联合方案的“安全基石”，例如阿贝西利+PI3K抑制剂时优先调整前者剂量。减少毒性事件可降低住院/支持治疗成本，提升药物经济学效益。

 

该研究对于临床实践使用阿贝西利辅助治疗方案具有很好的启示及重要的参考价值。TRADE研究需长期随访验证剂量递增是否影响耐药谱（如TP53缺失/MDM2扩增相关耐药），低剂量是否会加速耐药？未来是否结合生物标志物（如ctDNAE检测，ESR1突变等）优化指导剂量调整策略，推动精准减量？仍需要我们进一步进行探索。

 

 

OASIS-4研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验研究。2022年10月-2024年11月入组了全球90家中心的474例接受内分泌治疗且出现中重度血管舒缩症状（VMS）的HR阳性早期乳腺癌患者或者内分泌预防的高危人群（实际仅入组1例），（VMS轻度：感觉到潮热、无汗；中度：感觉到潮热、有汗；重度：感觉到潮热、有汗、影响活动）。晚期或者复发转移的患者、入组前3月内计划手术的患者、研究期间计划手术、放疗、化疗、免疫治疗的患者不能入组。

 

 

按2:1随机分配至干预组（316例）：Elinzanetant 120 mg/日，持续52周；对照组（158例）：先接受安慰剂12周，后转换为Elinzanetant治疗40周。约55%患者接受他莫昔芬，约45%的患者接受AI治疗。主要研究终点：基线至第4周、第12周的中重度VMS日均发作次数变化；次要终点：VMS严重程度、睡眠质量、生活质量及安全性。

 

 

主要研究终点：基线时，Elinzanetant组和Placebo–Elinanetant组平均中重度血管舒缩症状为11.4 vs 11.5次。4周时，两组的中重度血管舒缩症状平均下降值为-6.51 vs-3.04次（P＜0.001）；12周时，下降值为-7.76 vs-4.20次（P＜0.001）。

 

 

 

重度VMS发作：第12周干预组减少幅度较安慰剂多1.0次/日（P＜0.0001）；

 

睡眠与生活质量：干预组在第12周显著改善失眠指数（ISI评分）和更年期生活质量（MENQOL问卷）。

 

 

 

不良事件（1~12周）：任何级别不良事件发生率干预组69.8%vs安慰剂组62.0%，以头痛（9.5%）、疲劳（9.5%）、嗜睡（10.8%）为主，多为轻中度；

 

严重不良事件：干预组2.5%vs安慰剂组0.6%，无治疗相关死亡。

 

长期耐受性：52周内安全性数据与绝经后VMS研究一致，未发现新的风险信号。

 

激素受体阳性（HR+）乳腺癌占所有乳腺癌的70%，许多患者需接受至少5年的辅助内分泌治疗（如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂、OFS），以降低复发风险和死亡率。然而，高达80%的患者因治疗导致雌激素水平骤降，出现中重度血管舒缩症状（VMS），表现为潮热、多汗、夜间惊醒等，严重影响睡眠、情绪及生活质量，甚至导致近30%的患者提前终止治疗，VMS是内分泌治疗中断的主因之一。既往缺乏安全有效的非激素疗法。传统激素替代疗法可能促进乳腺癌复发，有时会用抗抑郁药或非药物干预（如认知行为疗法），针灸等进行治疗，但效果有限。临床需求未被满足，因此，针对VMS的非激素靶向药物研发成为迫切需求。Elinzanetant是一种首创的口服神经激肽-1，3（NK-1，3）双重受体拮抗剂。其作用靶点为下丘脑的KNDy神经元——该神经元因雌激素缺乏而过度活跃，导致体温调节失调引发潮热。Elinzanetant通过阻断神经激肽信号通路，直接抑制KNDy神经元活性，从而缓解VMS。

 

OASIS-4研究首次证实Elinzanetant在1周内快速起效、52周持续安全的优势，持久缓解乳腺癌相关VMS，为HR+乳腺癌患者提供安全选择。通过靶向神经通路而非激素替代，在保障抗肿瘤疗效的同时优化患者生存质量，提高患者对内分泌治疗持续性、依从性，改善长期预后。该研究结果在2025年ASCO大会上发布，同时登顶新英格兰杂志，重视早期乳腺癌的管理，强调“生存与生活质量并重”的理念，将有可能改变临床实践，成为VMS管理的标准疗法。

 

▌参考文献：

 

[1]、Erica L.Mayer，et al.The TRADE study:A phase 2 trial to assess the tolerability of abemaciclib dose escalation in early-stage HR+/HER2-breast cancer.ASCO 2025.Abstract 517.

 

[2]、van Kleef，Laurens A et al.“Comparison of diagnostic accuracy and utility of non-invasive tests for clinically significant liver disease in a general population with metabolic dysfunction.”Hepatology(Baltimore，Md.)，10.1097/HEP.0000000000001356.7 May.2025，doi:10.1097/HEP.0000000000001356

 

[3]、Fatima Cardoso，et al.Efficacy and safety of elinzanetant for vasomotor symptoms associated with adjuvant endocrine therapy:Phase 3 OASIS 4 trial.ASCO 2025.Abstract 508.