近年来，肝癌治疗领域正经历一场深刻变革——局部治疗与系统治疗的联合策略逐渐成为研究热点。作为肝癌综合治疗的重要组成部分，经导管动脉化疗栓塞术（TACE）与靶向治疗、免疫治疗的协同作用机制备受关注。TACE联合系统治疗的三大里程碑研究——EMERALD-1、LEAP-012和TALENTACE研究结果正在重塑临床实践格局，它们从不同角度探索了联合治疗的最佳模式，为临床决策提供了重要依据。在APPLE 2025会议上，肝癌领域权威专家、日本近畿大学医学院Masatoshi Kudo教授接受了本刊的专访，对这一领域的最新探索进行了深度解读。Kudo教授在访谈中重点剖析了这三项研究的设计特点与临床意义，特别强调了治疗时机选择、药物组合优化，以及个体化治疗的重要性。
编者按：近年来，肝癌治疗领域正经历一场深刻变革——局部治疗与系统治疗的联合策略逐渐成为研究热点。作为肝癌综合治疗的重要组成部分，经导管动脉化疗栓塞术（TACE）与靶向治疗、免疫治疗的协同作用机制备受关注。TACE联合系统治疗的三大里程碑研究——EMERALD-1、LEAP-012和TALENTACE研究结果正在重塑临床实践格局，它们从不同角度探索了联合治疗的最佳模式，为临床决策提供了重要依据。在APPLE 2025会议上，肝癌领域权威专家、日本近畿大学医学院Masatoshi Kudo教授接受了本刊的专访，对这一领域的最新探索进行了深度解读。Kudo教授在访谈中重点剖析了这三项研究的设计特点与临床意义，特别强调了治疗时机选择、药物组合优化，以及个体化治疗的重要性。
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《肿瘤瞭望》：TACE与系统治疗联合方案在肝癌治疗领域一直是备受瞩目的研究方向。TALENTACE、EMERALD-1和LEAP-012这三项研究作为该领域的近期重要成果，为我们带来了很多新的见解。能否请您先总体评价一下这三项研究对于推动TACE联合系统治疗在肝癌临床应用上的重要意义？
Masatoshi Kudo教授：在肝癌治疗领域，EMERALD-1、LEAP-012与TALENTACE三项研究意义重大，不过在试验设计与结果呈现上各有特点。
从研究结果来看，EMERALD-1试验显示，相较于单纯TACE治疗，度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗再联合TACE可显著延长患者无进展生存期（PFS），风险比（HR）为0.77。LEAP-012研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗再联合TACE，较单纯TACE改善了PFS，HR为0.66。TALENTACE研究中，TACE联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗使PFS延长，HR为0.71，且该结果与RESIST v1.1研究（HR=0.64）均具统计学显著性。目前，这三项研究的生存期（OS）数据均不成熟，有待进一步随访。
试验设计方面，EMERALD-1研究存在局限。该研究在TACE治疗期间，仅度伐利尤单抗与TACE联合，贝伐珠单抗未在TACE同期使用，即度伐利尤单抗单药治疗组在后续仅持续用该药。如此设计，因TACE期间缺乏抗VEGF药物联合，效果或非最优。
LEAP-012研究则采用截然不同的设计，在首次TACE治疗前2-4周，预先给予仑伐替尼联合帕博利珠单抗。这使得该研究PFS差异在早期就显著体现，相比较EMERALD-1研究则不然。从临床实践考量，预先联合仑伐替尼、抗VEGF药物以及PD-1/PD-L1抑制剂的方案更具优势。
TALENTACE研究先开展TACE治疗，随后使用阿替利珠单抗和贝伐珠单抗。综合来看，若临床实践中需采用类似LEAP-012研究的预先联合用药的设计，同时联用抗VEGF药物，可能是更优策略。
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《肿瘤瞭望》：从已公布的数据来看，这三项研究在主要疗效指标上存在一定差异。您认为造成这些疗效差异的关键因素有哪些，是研究设计、患者基线特征，还是所使用的系统治疗药物不同？
Masatoshi Kudo教授：个人认为造成这些疗效差异的关键因素涵盖研究设计、患者基线特征以及所使用的系统治疗药物等多个方面。
研究设计对差异存在影响。正如我所说，在EMERALD-1研究中，TACE治疗期间未使用抗VEGF药物。而TACE会释放VEGF，VEGF会抑制CD8阳性T细胞，并上调调节性T细胞（T-reg）、髓源性抑制细胞（MDSC）或肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等免疫抑制细胞。因此，该研究设计存在不足。TALENTACE研究是先进行TACE治疗，之后才开始使用阿替利珠单抗和贝伐珠单抗。相反，在LEAP-012研究中，预先使用仑伐替尼改善了TACE的疗效。由此可见，抗VEGF药物的预先作用或者同步使用至关重要。
其次，分层因素也极为重要。LEAP-012研究引入了白蛋白-胆红素（ALBI）分级和肿瘤负荷评分这两个分层因素，它们与甲胎蛋白（AFP）值和体能状态一样，都是预后因素，这些分层因素会对研究结果产生影响。
此外，患者基线特征也是造成差异的原因之一。EMERALD-1研究纳入了血管侵犯1级（VP1）、血管侵犯2级（VP2）的患者，这与其他研究在患者基线特征上存在细微差异。
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《肿瘤瞭望》：从不良反应的发生率、严重程度等方面分析，您觉得哪种联合方案在安全性上更具优势？在临床实践中，我们如何根据患者的具体情况来平衡疗效和安全性，选择最合适的联合治疗方案？
Masatoshi Kudo教授：从不良反应的发生率和严重程度等方面来评判安全性颇为困难，因为TACE的操作方式因国家和医疗机构而异。载药微球栓塞（DEB-TACE）与传统TACE（c-TACE）存在差异，c-TACE引发的不良反应更多，而DEB-TACE相对更安全。所以，安全性问题不能仅由系统治疗药物来判定。
个人认为安全性并非关键问题，因为在真实世界实践中，以日本为例，我们采用仑伐替尼联合TACE序贯治疗，或阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合TACE治疗，并未察觉到明显的安全性隐患。重要的是，仑伐替尼与TACE联用可提升TACE的疗效，而贝伐珠单抗对TACE疗效的提升作用并不显著。尽管贝伐珠单抗具有抗VEGF效应，但它是一种抗体类药物，在最后一次注射贝伐珠单抗后，需等待约两周，其体内抗VEGF的血液浓度才会有所降低。相比之下，个人认为仑伐替尼更为有效。从这个角度看，仑伐替尼联合帕博利珠单抗再联合TACE（即LEAP-012研究的联合方案）或许是最佳组合。当然，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合TACE治疗也具有一定疗效。
不过，EMERALD-1研究的设计存在不足，为此，相关公司已启动EMERALD-3研究，该研究借鉴了LEAP-012的研究设计，采用仑伐替尼联合STRIDE方案（度伐利尤单抗联合曲美木单抗）再联合TACE，且在首次TACE前一周就开始使用仑伐替尼和STRIDE方案。EMERALD-3研究的结果即将公布，其研究设计也更为合理，有望取得成功。
综上所述，个人认为仑伐替尼疗效良好，仑伐替尼联合TACE（len-TACE）这种组合十分出色。而且，PD-1/PD-L1药物与len-TACE具有协同效应。在临床实践中，我们可根据患者的具体情况，如肿瘤特征、体能状态、合并症等，在充分评估疗效和安全性的基础上，选择最合适的联合治疗方案。
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《肿瘤瞭望》：综合这三项研究的结果，您对未来TACE与系统治疗联合方案在肝癌治疗中的发展方向有怎样的展望？
Masatoshi Kudo教授：综合这三项研究的结果，个人认为未来TACE与系统治疗联合方案在肝癌治疗领域的发展方向值得期待。
就研究设计而言，个人认为TALENTACE研究的设计更具优势。在EMERALD-1和LEAP-012研究中，首次疾病进展后，试验组便停止了既定方案治疗，后续治疗可能才在两个组别中引入，这使得从临床试验中观察到的疗效不够显著。而TALENTACE研究则不同，直至出现不可控制的疾病进展，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的既定方案治疗才会持续进行，同时按需实施TACE治疗。
在实际临床应用中，一旦相关药物获批，我们或许可以采取这样的治疗策略：首次疾病进展后，继续使用抗血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（抗VEGF-TKI）联合PD-1/PD-L1抗体进行治疗，即便出现新发病灶，即第二次疾病进展时，仍可继续该联合方案。这是因为TACE治疗会改变肿瘤微环境，在此情况下，原有的联合治疗方案可能再次发挥疗效。这种治疗模式有望成为未来肝癌治疗的理想方案。
Masatoshi Kudo教授
日本近畿大学医学院胃肠病学和肝脏病学系主任
国际肝癌协会（ILCA）创始理事、理事
亚太原发性肝癌专家（APPLE）会议主席（2015-2017）
美国肝脏疾病研究协会（AASLD）肝胆恶性肿瘤特别兴趣小组指导委员会成员
日本肝癌指南编委会主席
Liver Cancer杂志主编
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