肝细胞癌（HCC）是我国发病率、死亡率较高的恶性肿瘤之一。近年来，靶向、免疫治疗的发展为晚期HCC预后带来了长足进步，但对于一线治疗失败患者，二线治疗领域尚欠缺有效的治疗方案。2025年7月，《Clinical Cancer Reserch》（IF 10.2）发表了郝继辉教授团队一项晚期HCC二线双免疫治疗的多中心、开放性I期研究，为晚期HCC二线治疗带来了潜在的双免疫治疗策略。
编者按：肝细胞癌（HCC）是我国发病率、死亡率较高的恶性肿瘤之一。近年来，靶向、免疫治疗的发展为晚期HCC预后带来了长足进步，但对于一线治疗失败患者，二线治疗领域尚欠缺有效的治疗方案。2025年7月，《Clinical Cancer Reserch》（IF 10.2）发表了郝继辉教授团队一项晚期HCC二线双免疫治疗的多中心、开放性I期研究，为晚期HCC二线治疗带来了潜在的双免疫治疗策略。
普鲁苏拜单抗（HBM4003）联合特瑞普利单抗作为晚期肝细胞癌二线治疗的多中心、开放性I期研究
抗PD-1/CTLA-4双免疗法（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）已作为晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗在国际获批，但其作为二线治疗的疗效数据尚属空白。本研究首次探索新型抗CTLA-4全人源单克隆抗体普鲁苏拜单抗（Porustobart，HBM4003）联合PD-1抑制剂特瑞普利单抗，用于晚期HCC二线治疗的潜力，填补了该领域空白，尤其为一线抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败且未经PD-1/L1治疗的患者提供高效新选择，同时揭示了PD-1/L1经治人群的耐药困境，为优化HCC治疗序列奠定基础，并推动双免方案向一线治疗的拓展探索。
这项多中心I期研究纳入两个患者队列：队列1（n=16）为未接受过抗PD-1/PD-L1治疗且一线抗VEGFR TKI治疗失败的患者；队列2(n=12)为既往一线抗PD-1/PD-L1和抗血管内皮生长因子（VEGF）/VEGFR治疗失败的患者。给药方案为普鲁苏拜单抗（0.45 mg/kg）联合特瑞普利单抗（240 mg），每21天静脉输注一次。主要研究终点为客观缓解率（ORR）。
结果显示，该联合疗法疗效显著且安全性可控：
1、在26例被纳入疗效可评价集的患者中，总体ORR达23.1%（95%CI:9.0–43.6），其中PD-1初治人群（队列1）ORR为40.0%，而PD-1经治人群（队列2）无客观缓解。中位PFS为4.2个月，其中队列1达5.7个月，队列2为3.8个月。
(A)肿瘤大小退缩瀑布图(B)肿瘤缓解状况游泳图（C）PFS(D)OS
2、96.4%患者发生治疗期不良事件（TEAE），89.3%为治疗相关（TRAE）；≥3级TRAE发生率为46.5%。未出现门脉高压性出血或肝性脑病等HCC特殊风险事件，肝功能异常发生率较低（32.1%），提示对合并肝硬化/门脉高压患者的安全性可控。
3、缓解者治疗前肿瘤内调节性T细胞（Treg）富集，提示基线免疫抑制微环境或为疗效敏感人群筛选指标。治疗后外周血CD4?Ki67?与CD8?Ki67?T细胞大量扩增，提示联合疗法激活T细胞增殖。
如上所示，队列1 ORR高达40.0%，与一线双免疗法（纳武利尤单抗+伊匹木单抗，ORR:36.1%）相当，提示其作为二线治疗方案的巨大潜力。而队列2 ORR为0%，表明既往PD-1/L1治疗失败患者难以从后续双免治疗中获益。因此，推荐本双免联合疗法作为一线未接受PD-1/L1治疗患者的二线优选方案，而对于一线PD-1/L1治疗失败的患者，需探索新策略（如联合TIM-3/LAG-3抑制剂）。另外，基于PD-1初治组的优异疗效，将普鲁苏拜单抗+特瑞普利单抗前移至一线治疗（如联合抗血管生成靶向药），也极具前景，有望突破现有疗效瓶颈。
参考文献：Zhang N，Liu T，Luo M，et al.Porustobart(HBM4003)plus toripalimab as second-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma:a multicenter，open-label，phase I study.Clin Cancer Res.Published online May 16，2025.doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-3412
郝继辉教授
教授、主任医师、博士生导师
天津医科大学肿瘤医院党委副书记、院长
天津医科大学校长
国家肿瘤临床医学研究中心执行副主任
国家杰出青年基金获得者
国家级领军人才
国家百千万人才工程人选
人社部有突出贡献中青年专家
国务院政府特殊津贴专家
领衔科技部“消化肿瘤诊治”创新团队。从事胰腺肿瘤临床诊治及基础转化工作。在胰腺癌诊疗关键技术建立、临床应用及基础转化方面取得了重要研究成果。从事胰腺肿瘤临床诊治及基础转化工作。针对临床诊治过程中的难点问题，积极开展精准外科、早诊早治、基础与转化研究，取得系列创新性成果。主持或参与国家自然科学基金项目等省部级课题十余项。以第一作者或通讯作者在Gastroenterology，Gut，Advanced Science，Advanced Functional Materials，Nature Communications，Journal of Experimental Medicine，Clinical Cancer Research，Cancer Research，Oncogene等国际权威学术期刊发表SCI论文百余篇。
秦叔逵教授
中国药科大学基础医学与临床药学院院长，附属上海高博肿瘤医院及南京天印山医院荣誉院长、首席专家，主任医师
中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学教授、博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
长期从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事
国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任指导委员会主任委员
张宁宁教授
天津医科大学肿瘤医院
医学博士硕士研究生导师
天津医科大学肿瘤医院肝胆肿瘤内科科主任
天津医科大学肿瘤医院肝癌防治研究中心办公室主任
中国抗癌协会整合器官保护委员会副主任委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国抗癌协会肿瘤肝脏病学专委会常委
中国抗癌协会中西医整合肝癌专委会常委
中国医师协会科普分会消化委员会委员
中国抗癌协会肿瘤人工智能专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤介入学分会免疫与化疗专委会委员
天津市抗癌协会肿瘤肝脏病学专业委员会副主任委员秘书长
天津市抗癌协会肿瘤转化医学专委会副主任委员
天津市抗癌协会肝胆肿瘤专委会常委
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