三阴性乳腺癌（TNBC）被称为最凶险的乳腺癌亚型，尽管免疫联合化疗一定程度改善了PD-L1阳性患者的治疗获益，但仍存在较大的提升空间。近期报道晚期TNBC一线治疗的ASCENT-04研究首次证实了Trop-2 ADC联合免疫治疗可相较于化疗联合免疫治疗显著改善无进展生存期（PFS），有望为PD-L1阳性晚期TNBC患者树立新的一线治疗标准。有关晚期TNBC晚期一线治疗的探讨也成为了2025年乳腺癌夏季论坛·北方沙龙上的热议话题。《肿瘤瞭望》特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授、云南省肿瘤医院聂建云教授分享晚期TNBC的免疫治疗研究进展和应用前景。
编者按：三阴性乳腺癌（TNBC）被称为最凶险的乳腺癌亚型，尽管免疫联合化疗一定程度改善了PD-L1阳性患者的治疗获益，但仍存在较大的提升空间。近期报道晚期TNBC一线治疗的ASCENT-04研究首次证实了Trop-2 ADC联合免疫治疗可相较于化疗联合免疫治疗显著改善无进展生存期（PFS），有望为PD-L1阳性晚期TNBC患者树立新的一线治疗标准。有关晚期TNBC晚期一线治疗的探讨也成为了2025年乳腺癌夏季论坛·北方沙龙上的热议话题。《肿瘤瞭望》特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授、云南省肿瘤医院聂建云教授分享晚期TNBC的免疫治疗研究进展和应用前景。
“免疫plus”还有更多可提升空间
《肿瘤瞭望》：KEYNOTE-355、TORCHLIGHT等研究为晚期TNBC患者提供了一线免疫治疗选择，且后者已经改变国内临床实践。您认为TNBC晚期免疫治疗仍有哪些提升“空间”，临床治疗需求是否得到满足？
聂建云教授：免疫联合化疗在TNBC领域确实带来了显著改变。已有III期临床研究大幅提升了患者的生存获益，但并未完全满足TNBC，尤其是晚期TNBC的临床治疗需求。
首先，生存获益仍有较大提升空间。尽管免疫治疗使TNBC患者的生存获益有所改善，但尚未达到预期效果。即便免疫＋化疗用于晚期TNBC一线治疗，中位无进展生存期（PFS）仍不足10个月。因此，在提升患者生存获益方面，仍有很大探索空间。
第二，精准筛选获益人群的需求亟待满足。目前，TNBC免疫治疗敏感人群的有效筛选方法尚不成熟。既往多项临床研究提出了多种生物标志物，如PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星高度不稳定（MSI-H），有时也会考虑Ki-67、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等指标，“复旦分型”相关研究还提出基于CD8阳性T细胞亚群等指标进行筛选。如此多的选择用于识别治疗敏感性，恰恰说明目前尚未形成明确、标准的方法。
第三，最佳用药模式有待探索。目前，TNBC免疫联合治疗多以化疗为“搭档”，但不少临床研究探讨了免疫联合抗体药物偶联物（ADC）或其他药物，显示出积极的应用潜力。然而，究竟哪种药物是免疫联合的“最佳搭档”，仍有待进一步探索。此外，以往TNBC系统治疗以化疗为主，随着免疫、ADC等新型药物的加入和提前应用，若患者疾病进展，后续治疗策略的考量也是今后的关注重点之一。
第四，特殊人群的治疗需求未得到充分满足。免疫治疗相关研究中，许多特殊人群未被充分涵盖，如老年人、脑转移患者等。此类特殊人群的治疗存在诸多限制条件，包括脏器功能储备不足、血脑屏障阻碍等。
综上所述，TNBC在免疫治疗时代虽取得了良好的疗效提升，但仍存在诸多未满足的临床需求，需要我们持续探索。
Trop-2 ADC刷新治疗获益“天花板”
《肿瘤瞭望》：Trop-2 ADC已经在晚期TNBC后线治疗取得了突破性进展。对于TNBC这类免疫“冷肿瘤”，Trop-2 ADC联合免疫治疗是否具有协同作用机制，能否举例介绍一下？
张清媛教授：Trop-2 ADC联合免疫治疗确实展现出良好的协同作用，这需从TNBC中Trop-2的表达情况谈起。Trop-2是一种广泛表达于TNBC的细胞表面蛋白，是理想的ADC靶点，也是当前ADC研发的热门靶点。我们以戈沙妥珠单抗（SG）为例，此类新型Trop-2 ADC具有多方面的药物机制优势，其抗体亲和性高，连接子可裂解，载药活性高且不易与乳腺癌常用化疗药物发生交叉耐药；其药物抗体比（DAR）高达7.6:1，而且膜透性载药可发挥细胞内外双重“旁观者效应”，这些作用机制使其相较于传统化疗显示了精准靶向、高效低毒的优势。
再者，Trop-2 ADC对免疫系统具有多方面的积极影响。一方面，ADC能够激活免疫细胞，如CD8阳性T细胞，增强免疫系统的抗肿瘤活性；另一方面，ADC具有直接的免疫效应，可直接杀伤肿瘤细胞、诱导免疫原性细胞死亡（ICD）；此外，还能改善肿瘤免疫抑制性微环境（TIME），为免疫系统发挥作用创造更有利的条件。基于以上多方面作用，ADC药物联合免疫治疗具备良好的协同作用机制基础。
再者，ADC联合免疫治疗的协同作用也得到了临床研究的证实。最重要的突破性研究进展是近期ASCO大会报道的III期ASCENT-04研究显示，对于PD-L1阳性mTNBC患者中，Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗联合免疫治疗对比化疗联合免疫治疗，中位PFS从7.8个月延长至11.2个月，疾病进展或死亡风险显著降低35%（HR 0.65，95%CI：0.51-0.84，P＜0.001），客观缓解率（ORR：60%vs 52%）也有所提升。
△ASCENT-04研究：BICR评估的PFS
《肿瘤瞭望》：那么，您认为ASCENT-04研究取得成功有怎样的重要临意义？
张清媛教授：我认为ASCENT-04研究是一项在TNBC晚期治疗领域具有里程碑意义的临床研究，是首个ADC联合免疫一线治疗TNBC取得阳性结果的关键III期临床试验。
众所周知，对于PD-L1阳性的三阴性乳腺癌患者，目前临床常规推荐化疗联合PD-1单抗的一线治疗方案。而ASCENT-04研究结果显示，Trop-2 ADC联合免疫治疗的方案相较于化疗，在PD-L1阳性患者中取得了阳性结果。这一大型III期临床研究结果明确证实，对于PD-L1阳性晚期TNBC患者的一线治疗，选择Trop-2 ADC联合PD-1免疫治疗，能够为患者带来更大的生存获益，有效降低患者的疾病进展和死亡风险，将为临床提供新的一线治疗标准。
此外，该研究还入组了部分在（新）辅助治疗阶段使用过免疫治疗的患者。这意味着Trop-2 ADC联合免疫治疗方案对于这类特殊患者群体也具有潜在的治疗价值，在临床上有着更为广泛的应用前景。
《肿瘤瞭望》：作为外科医生，除了刚才张教授所介绍的PFS显著获益以外，您会比较关注ASCENT-04研究中的哪些数据？
聂建云教授：作为外科医生，对于晚期TNBC患者，我也非常关注哪些患者能够获得手术转化的机会。以往一些研究认为，部分晚期患者手术干预不一定能带来生存获益，但对减少肿瘤负荷和改善生活质量仍有积极意义。在ASCENT-04研究中，Trop-2 ADC组的ORR相较于化疗组有所提升，尤其是完全缓解率（CR：13%vs 8%）、治疗持续缓解时间（DoR：16.5 vs 9.2个月）都有接近翻倍的提升或延长。此类达到CR或者持续处于缓解状态的患者，更有可能得到手术转化机会和总生存期（OS）延长；而那些肿瘤负荷大、疾病进展快的患者则没有太大的手术意义。
△ASCENT-04研究：肿瘤缓解程度和持续缓解时间
另外，系统治疗的毒副作用对手术的负面影响也是我关注的重点。如果一项治疗的疗效良好，且毒副反应相对较少、可管可控，则能够为手术创造更好的条件。无论是血液还是非血液系统的毒副反应，外科医生都希望能够在可接受的范围内。就ASCENT-04研究而言，目前其血液系统和非血液系统的副反应情况，基本符合外科医生的预期。Trop-2 ADC组患者在停药率为12%，而化疗组的停药率是其近3倍（31%）；≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）和剂量减停比例则与化疗组相当。
△ASCENT-04研究：治疗暴露时间和安全性汇总
此外，我们还需关注内脏、脑转移等远处转移病灶的缓解情况。ASCENT-04研究均纳入了这些患者，但目前尚未公布相关亚组数据。从既往其他研究及SG药物特征来看，其载荷SN-38不仅活性高，而且可能也具备通过血脑屏障的能力。因此，在内脏或脑转移疾病控制方面的疗效应该也不会差。
基于上述疗效、毒副反应以及远处转移灶控制等情况，来判断Trop-2 ADC用于晚期TNBC是否具有手术转化以及改善远期生存的潜力，这是外科医生尤为关注的数据。
“Trop-2 ADC plus”将填补更多临床空白
《肿瘤瞭望》：两位如何看待未来Trop-2 ADC用于TNBC治疗的应用价值和研究方向，从而能够进一步满足当前的临床“空白”和可提升“空间”？
张清媛教授：正如刚才所言，ASCENT-04研究显示，在PD-L1阳性（即CPS≥10）的晚期TNBC一线治疗中，Trop-2 ADC联合免疫治疗的中位PFS长达11.2个月，相较于化疗联合免疫治疗的7.8个月，延长了3.4个月，疾病进展或死亡风险显著降低了35%。对于预后较差的晚期TNBC患者而言，这是一个非常了不起的进步，再次刷新了晚期TNBC一线治疗中位PFS的纪录，令研究者和患者都倍感欣喜。
当然，我们也了解到，由江泽飞教授牵头的TORCHLIGHT研究中，国产PD-1抑制剂联合化疗用于PD-L1阳性（即CPS≥1）的晚期TNBC一线治疗，已成为国内临床实践的常用方案。目前，ASCENT-C04研究已在国内启动，将探讨SG联合国产PD-1单抗用于CPS≥1的晚期TNBC一线治疗的疗效。该研究不仅能提供“中国证据”，还将把SG联合免疫治疗的适用人群从CPS≥10拓展至CPS≥1。此外，关于单药SG对比化疗用于PD-L1阴性或PD-L1阳性不适合免疫治疗的晚期TNBC患者一线治疗，目前ASCENT-03研究已取得阳性结果，期待未来进一步的数据报道。这些研究结果将使更多TNBC患者受益于Trop-2 ADC治疗。
ADC治疗研究领域仍需探索的未来，总体上包含了三大方向。一是进一步探索TNBC精准治疗模式，包括ADC单药或联合免疫治疗的最佳获益人群；二是做好ADC治疗的毒副作用管理，利用真实世界大数据以及生物标志物精准找到不良事件高危人群；三是Trop-2 ADC作为一种出色的“靶向化疗”药物，未来在联合治疗探索方面具有更多价值。除了ADC以外，免疫联合表观调控药物、抗血管生成等其他药物是否能够将TNBC由免疫“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，也值得进一步探讨。我相信，随着研究的不断深入，它将会给临床带来更多令人惊喜的成果。
聂建云教授：我认为免疫治疗联合ADC的治疗模式是目前TNBC领域较具前景的治疗方案，具有高效、低毒的特点，尤其是Trop-2 ADC联合免疫用于晚期一线治疗，中位PFS已突破10个月。当然，未来我们仍希望持续提升疗效、刷新纪录。
其次，毒副反应管控是我们关注的重点。对于这种联合治疗方式，部分耐受性差的人群（如老年患者）仍可能出现较明显的毒副反应，3/4级不良事件发生风险较高。再者，如何精准识别最大程度获益人群、找到更精准的生物标志物，也是我们面临的重要课题。除前述生物标志物外，我们期望能识别出更多精准有效的标志物。
此外，目前许多有效的治疗模式主要应用于晚期患者，我们希望这些药物和方案能尽快拓展适用范围，覆盖更广泛人群。例如，能否在新辅助治疗或辅助治疗阶段更好地实践与应用，让更多患者受益。对于晚期乳腺癌患者，我们也在思考能否将传统以系统治疗为主的模式，逐步转变为局部治疗与系统治疗相结合的模式，使部分患者通过手术等局部治疗进一步延长生存期、改善生活质量。
化疗一直以来是TNBC全身治疗的基石，但其毒副作用较大，我们需要更加高效低毒的治疗方案替代化疗。从NeoSTAR研究可见，Trop-2 ADC单药或联合免疫治也取得了不错的pCR率，为临床提供了一种“去化疗”的导向。此外，TNBC中也有一些难治性患者，如“铠甲胸”这类弥漫性胸壁转移的患者，有病例报道显示Trop-2 ADC联合免疫治疗取得了非常不错的疗效。希望未来在更多难治性患者中，新型ADC也能取得突破性研究进展。
综上所述，无论是提升疗效、毒副反应管理、精准识别获益人群，还是扩大治疗覆盖范围、转变治疗模式，都是我们未来努力的方向。
聂建云教授
博士，主任医师，博士研究生导师
加拿大麦吉尔大学博士后云南省肿瘤医院、昆明医科大学第三附属医院副院长云南省高层次人才医学学科带头人“云南省有突出贡献优秀专业技术人才”（“省突”）津贴获得者中国抗癌协会青年理事中国CSCO乳腺癌专家委员会常务委员中国CSCO患者教育专家委员会常务委员中国抗癌协会整合肿瘤相关结节专委会副主任委员中国医师协会肿瘤医师分会乳腺学组委员国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤专家委员会委员长江学术带乳腺联盟副主任委员云南省医师协会乳腺癌专业委员会主任委员云南省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
张清媛教授
主任医师、二级教授、博士生导师
肿瘤学国家重点专科带头人
国家百千万人才工程入选者
国家突出贡献中青年专家
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
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