编者按：随着抗体偶联药物（ADC）的快速发展和精准治疗理念的深入，HER2阳性乳腺癌治疗领域近年来取得了突破性进展。然而，由于导管原位癌合并微浸润的发病情况较低，因此关于这类HER2阳性乳腺癌的患者特征和临床预后分析有限。近期一项研究针对这类患者进行了回顾性分析^[1]；研究结果发现，与1-4个微浸润灶的患者相比，≥5个微浸润灶的患者接受了更积极的治疗，前哨淋巴结活检和化疗/HER2靶向辅助治疗的比例更高；但组间并无显著无浸润性疾病生存（iDFS）差异。

 

 

 

在乳腺癌中，微浸润（MI）定义为一个或多个≤1 mm的浸润灶，常见于高级别的导管原位癌（DCIS）^[2]。由于DCIS合并MI（DCIS-MI，约占所有乳腺癌的1%）的发病率较低^[3]，因此关于其疾病特征和临床预后的数据有限。尽管既往数据显示DCIS-MI的预后与单纯DCIS患者相似或略差^[2，4，5]，但与DCIS相比，微浸润性乳腺癌更有可能为人表皮生长因子受体2阳性（HER2+），而雌激素/孕激素受体阳性（ER/PR+）的可能性较小^[6]。一项对1530例微浸润性乳腺癌患者的分析按激素受体（HR）和HER2亚型分层，结果显示HR-/HER2+亚组的预后最差^[7]。

 

IA期HER2+乳腺癌的标准治疗包括保乳手术和辅助放疗或乳房切除术，如果浸润性肿瘤为ER/PR+，则需进行内分泌治疗^[8]。此外，基于APT试验研究（3年iDFS为98.7%）^[9]，紫杉醇和曲妥珠单抗（TH）辅助治疗成为T1b+（>5 mm）的标准方案，并建议用于T1a。然而试验中的406名患者中，只有9名为T1mic疾病。目前尚无随机试验专门研究针对T1micN0 HER2+亚组进行研究，以确认最佳治疗方法。因此，治疗仍然存在争议。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议，对于IA期HER2+且肿瘤大小≤5 mm的患者，“考虑使用曲妥珠单抗进行辅助治疗（2B类）”，并在注释中指出“对于HR+患者，且肿瘤大小接近T1mic（<1 mm）的患者，基于HER2的全身化疗绝对获益可能微乎其微”^[8]。指南并未指出单发或多发MI灶的病例的治疗方案是否应有所不同。因此这项针对HER2+T1micN0乳腺癌患者的研究旨在明确这类患者的疾病特征，治疗模式和临床结局。

 

 

研究者检索了纪念斯隆凯特琳癌症中心病理数据库，纳入2009年1月1日至2023年9月30日期间经穿刺活检（CNB）和/或手术切除，经组织学确诊为T1micN0 HER2+[免疫组织化学（IHC）3+，或荧光原位杂交（FISH）扩增]的乳腺癌患者。排除诊断时已存在转移性（包括转移淋巴结受累，或同时/过去20年内浸润性范围>1 mm）的患者。研究结局为iDFS，定义为从手术日期到事件发生（远处或局部区域复发、新发微浸润性或浸润性、因任何原因死亡）的时间。

 

 

研究者最终纳入213例符合上述标准的乳腺癌患者。诊断时的中位年龄为55岁。212例患者（99.5%）为DCIS-MI，1例（0.5%）为小叶原位癌伴小叶微浸润癌。169例（79.3%）DCIS成分为高级别，伴有中度、中心性或显著坏死。211例患者（99.1%）的微浸润成分HER2 3+，2例（0.9%）为HER2 1-2+并且FISH+。155例患者（72.8%）存在多发性MI灶。85例（39.9%）患者接受了保乳手术，其中82例（96.5%）接受了辅助放疗。128例（60.1%）患者接受了全乳切除术，其中48例（37.5%）接受了对侧乳房切除术。184例（86.4%）患者接受了前哨淋巴结活检。35例（16.4%）患者接受了辅助化疗和/或HER2靶向治疗，主要方案为TH（n=33，94.3%）。52例（24.4%）为ER/PR+微浸润癌，其中40例（76.9%）接受了辅助内分泌治疗。15例（7.0%）患者为ER/PR低阳性（肿瘤细胞的1-10%）微浸润癌，其中4例（26.7%）接受了辅助内分泌治疗。

 

▽患者特征及疾病特点

 

整个队列的中位随访时间为5.5年。共发生13例iDFS事件：2例远处复发，1例对侧HER2阴性新发乳腺原发病灶，7例局部复发，2例非乳腺癌相关死亡，以及1例不明原因死亡。预后极佳，估计5年iDFS率为95%。研究者发现单个和多个（≥2个）MI灶患者之间的iDFS并无显著差异（P=0.40），同时接受和未接受辅助化疗和/或HER2靶向治疗的≥2个MI灶患者之间的iDFS并无显著差异（P=0.69）。

 

▽iDFS事件

 

分析原始病理报告后发现，84例（39.4%）DCIS-MI的存在定性/半定量描述（例如“罕见”、“少量”、“多发”、“至少X”）。既往研究比较了单发和多发（≥2个）MI病灶患者的预后^[7，10-12]。为了获得更精确的数据，研究者检索了可用的玻璃和/或电子切片，以量化55例（25.8%）病例的微创病灶的确切数量。这些病例的病理报告使用了定性/半定量描述符，无法明确确定病灶数量是少于5个还是≥5个（例如“多个”、“至少3个”）。随后，患者被分类为病灶数量为1-4个vs.≥5个。由于缺乏资料，无法将7例（3.3%）病例的病灶数量归类为少于5个vs.≥5个；这些患者被从比较这些亚组的分析中剔除。

 

在155例存在多发MI病灶的患者中，65例（41.9%）的病灶数量≥5个。但≥5个MI病灶患者与1-4个MI病灶患者之间的iDFS并无显著差异（HR 0.73，P=0.64）。与1-4个MI病灶的患者相比，≥5个MI病灶患者更有可能出现高级别DCIS（P=0.01）和较大DCIS（P<0.01），在CNB上被诊断为微浸润性疾病（P<0.01），接受SLNB（P<0.01）以及接受辅助化疗/HER2靶向治疗（P<0.01）。更多≥5个MI病灶的患者接受了全乳切除术（P=0.06）。ER/PR阳性率、内分泌治疗、辅助放疗和对侧乳房切除术的病灶分布情况差异无统计学意义。虽然这些数据表明多病灶患者比单病灶或少病灶患者接受了更积极的治疗，但尚无前瞻性数据支持该亚组升阶治疗方案。

 

△微浸润性、淋巴结阴性、HER2+乳腺癌患者的iDFS分析

 

2015年开始将辅助TH作为I期HER2+乳腺癌的标准治疗。研究依据是否接受辅助化疗/HER2靶向治疗将患者2组，接受组和未接受组的中位随访时间分别为4.0年和6.1年。仅有少数患有1-4个MI灶的患者（n=9）接受了辅助化疗/HER2靶向治疗，因此无法评估该亚组中化疗/HER2靶向治疗的潜在临床获益。在≥5个MI灶的患者中，接受组与未接受组之间的iDFS无显著差异（P=0.35）。然而组间iDFS曲线存在分离，但鉴于样本量较小，不能排除iDFS获益不足是由于统计学功效不足造成的。

 

考虑到局部区域复发可能进行治愈性挽救治疗，研究者分析了远处复发的频率和性质。患者1在诊断为HER2+/HR-DCIS-MI时，存在9个MI灶。她未接受任何辅助全身治疗。她在术后18.9个月出现肝脏HER2+/HR-复发。患者2在诊断为三阳性DCIS-MI时，存在2个MI灶。她接受了保乳手术并再次进行肿瘤切除。术后五周，她开始接受辅助TH治疗，但由于进行性神经病变，在约9周时停用了紫杉醇。患者在最后一次接受TH治疗两周后（术后3.8个月）被发现患有软脑膜疾病。由于她在确诊时没有神经系统症状，因此在初始分期中未进行影像学检查和中枢神经系统评估，因此无法排除患者患有隐匿性转移性疾病。总体而言，每个亚组（1-4个和≥5个心肌梗死灶）中均有1例患者出现远处复发。

 

既往研究已探讨了DCIS-MI中多灶性与临床结局之间的关联，但结论不一^{[2，7，10-13]}。然而，这些研究的局限性在于，病灶分为单灶或多灶^[7，10-13]，缺乏全身治疗数据^{[2，7，10-12]}，或生存分析中排除了接受化疗的患者^[13]。此外，一项研究纳入了626名T1mic患者，发现接受辅助化疗的患者的5年OS较差，但并无药物特异性数据，包括是否使用HER2靶向治疗^[14]。另一项研究纳入了1184名T1mic至T1c N0疾病患者，发现辅助HER2靶向治疗±化疗与观察相比具有iDFS和OS获益，但只有14名患者为T1mic患者^[15]。对833例T1mic HER2+乳腺癌患者（96%pN0）和中位随访9.9年的回顾性分析未发现与接受辅助化疗相关的iDFS获益，但只有6名患者接受了HER2靶向治疗^[16]。在这三项研究中^[14-16]，均未报告MI灶性。

 

 

这项研究首次根据微浸润灶数量评估了HER2+T1micN0乳腺癌患者的治疗模式^[1]，超越了单灶或多灶的过度限制性分类，并评估了对这一亚组患者进行辅助TH治疗的频率和临床获益。这项单中心研究结果表明，HER2+T1micN0 BC且≥5个心肌梗死灶的患者比单个或少数心肌梗死灶的患者接受了更积极的治疗。然而，即使在存在多个MI的病例，远处复发的风险也很低。

 

参考文献：

 

1.Yeh C，Han R，Kulkarni A，et al.Treatment patterns and clinical outcomes of patients with HER2-positive T1micN0 breast cancer:a single-center analysis[J].NPJ Breast Cancer，2025，11(1):47.

 

2.Shatat L，Gloyeske N，Madan R，et al.Microinvasive breast carcinoma carries an excellent prognosis regardless of the tumor characteristics[J].Human pathology，2013，44(12):2684-2689.

 

3.Hoda，S.A.，Chiu，A.，Prasad，M.L.，Giri，D.&Hoda，R.S.Are microinvasion and micrometastasis in breast cancer mountains or molehills?.Am.J.Surg.180，305–308(2000).

 

4.Parikh R R，Haffty B G，Lannin D，et al.Ductal carcinoma in situ with microinvasion:prognostic implications，long-term outcomes，and role of axillary evaluation[J].International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics，2012，82(1):7-13.

 

5.Shaaban A M，Hilton B，Clements K，et al.The presentation，management and outcome of patients with ductal carcinoma in situ(DCIS)with microinvasion(invasion≤1 mm in size)—results from the UK Sloane Project[J].British Journal of Cancer，2022，127(12):2125-2132.

 

6.Kim M，Kim H J，Chung Y R，et al.Microinvasive carcinoma versus ductal carcinoma in situ:a comparison of clinicopathological features and clinical outcomes[J].Journal of breast cancer，2018，21(2):197-205.

 

7.Lee S Y，Yoo T K，Kim J，et al.Clinical significance of microinvasive breast cancer across the different subtypes and human epidermal growth factor receptor 2 expression levels[J].Breast Cancer Research and Treatment，2023，200(1):47-61.

 

8.National Comprehensive Cancer Network Guidelines.Breast Cancer(Version 3.2024)，https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf(2024).

 

9.Tolaney S M，Barry W T，Dang C T，et al.Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative，HER2-positive breast cancer[J].New England Journal of Medicine，2015，372(2):134-141.

 

10.Lee S Y，Yoo T K，Kim J，et al.Characteristics and risk factors of axillary lymph node metastasis of microinvasive breast cancer[J].Breast Cancer Research and Treatment，2024，206(3):495-507.

 

11.Matsen C B，Hirsch A，Eaton A，et al.Extent of microinvasion in ductal carcinoma in situ is not associated with sentinel lymph node metastases[J].Annals of surgical oncology，2014，21(10):3330-3335.

 

12.Si J，Guo R，Pan H，et al.Multiple microinvasion foci in ductal carcinoma in situ is associated with an increased risk of recurrence and worse survival outcome[J].Frontiers in oncology，2020，10:607502.

 

13.Fang Y，Wu J，Wang W，et al.Biologic behavior and long-term outcomes of breast ductal carcinoma in situ with microinvasion[J].Oncotarget，2016，7(39):64182.

 

14.Parsons B M，Uprety D，Smith A L，et al.A us registry–based assessment of use and impact of chemotherapy in stage i her2-positive breast cancer[J].Journal of the National Comprehensive Cancer Network，2018，16(11):1311-1320.

 

15.Johnson K C C，Ni A，Quiroga D，et al.The survival benefit of adjuvant trastuzumab with or without chemotherapy in the management of small(T1mic，T1a，T1b，T1c)，node negative HER2+breast cancer[J].NPJ Breast Cancer，2024，10(1):49.

 

16.Shin Y，Lee S Y，Jeong H，et al.Clinical outcomes of patients with HER2-positive microinvasive breast cancer[J].2024.