乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下，严重威胁女性健康。其中，HER2阳性乳腺癌具有侵袭性强、恶性程度高、预后不良等特点。近年来，HER2阳性乳腺癌患者的生存率一直在稳步提升，但仍有部分HER2阳性晚期乳腺癌患者的总生存期不足5年[1]。因此，为晚期患者选择合适的治疗手段，延长生存期，改善患者生活质量是主要目标。本文将根据当前CSCO BC诊疗指南的更新，介绍HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局演变及相关研究进展，以飨读者。
编者按：乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下，严重威胁女性健康。其中，HER2阳性乳腺癌具有侵袭性强、恶性程度高、预后不良等特点。近年来，HER2阳性乳腺癌患者的生存率一直在稳步提升，但仍有部分HER2阳性晚期乳腺癌患者的总生存期不足5年[1]。因此，为晚期患者选择合适的治疗手段，延长生存期，改善患者生活质量是主要目标。本文将根据当前CSCO BC诊疗指南的更新，介绍HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局演变及相关研究进展，以飨读者。
HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的15%[2]。但HER2阳性亚型并非单一的实体类型（图1）。根据激素受体的表达情况，能够将激素受体阴性（HR-）和激素受体阳性（HR+）肿瘤进行区分；通过基因表达分析，可以识别出四种内在分子亚型：HER2富集型（最常见的亚型，约占HER2阳性肿瘤的47%）、Luminal A和Luminal B型肿瘤（分别约占病例的24%和20%）以及基底样型（约占9%）[3]。
图1.HER2阳性乳腺癌的生物学和分子异质性（上图）以及乳腺癌中HER2表达的分类（下图）
尽管这种临床和生物学表现存在差异，但在过去二十年中，随机临床试验中的无进展生存期（PFS）和总体生存率（OS）在所有治疗线中都有所提高。这种演变的主要驱动因素与从局部到全身疾病管理的各级治疗方案的改进有关。首个针对HER2的单克隆抗体药物——曲妥珠单抗，在HER2阳性乳腺癌的治疗领域开创了新的里程碑，它将HER2从一个负面的预后因素转变为一个积极的预测因素。此后，临床试验的持续发展促成了新策略的形成，从单一的HER2阻断到双HER2阻断，或者基于新的作用机制[例如，通过酪氨酸激酶抑制剂靶向HER2的细胞内结构域，或者使用第一代抗体药物偶联物（ADCs）有选择性地将化疗传递至HER2表达细胞]。这些新的疗法进一步改善了患者的治疗效果。
虽然HER2阳性乳腺癌患者的生存期逐渐延长，但仍有部分HER2阳性晚期乳腺癌患者的总生存期不足5年[1]。新药物必须展现出卓越的抗肿瘤活性以及可接受的耐受性，能够超越现有的治疗方案，并在临床实践中获得批准使用。尽管面临这一严峻挑战，过去几年我们见证了HER2阳性乳腺癌治疗领域的重大变革，新的药物相继获批，其在该领域的疗效令人瞩目。本文根据CSCO BC诊疗指南（2025）[4]介绍了HER2阳性晚期乳腺癌患者当前的治疗格局和可选治疗方案。
当前治疗格局
截至目前，对于晚期HER2阳性晚期乳腺癌，最有效的治疗方法至少包括三种分别从不同层面针对HER2受体的策略（图2）。
图2.CSCO BC诊疗指南（2025）HER2阳性晚期乳腺癌解救治疗
01、分层：曲妥珠单抗治疗敏感
曲妥珠单抗联合化疗
曲妥珠单抗作为首个上市的抗HER2靶向治疗药物，自1998年被美国FDA批准用于晚期乳腺癌的一线治疗以来，显著改善了患者的预后。多项研究（如H0648g、M77001等）均证实了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性转移性乳腺癌中的一线地位。
曲帕双靶联合化疗
帕妥珠单抗是一种新型的HER2单克隆抗体，与曲妥珠单抗联合应用可进一步增强治疗疗效。CLEOPATRA研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，对比了曲妥珠单抗联合多西他赛基础上加用帕妥珠单抗（曲帕双靶）与单用曲妥珠单抗联合多西他赛的疗效。研究结果显示，曲帕双靶联合多西他赛显著改善了患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），中位PFS为18.5个月vs.12.4个月（HR 0.56），中位OS为57.1个月vs.40.8个月（HR 0.69）[5]。
自此，曲帕双靶联合化疗成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准方案，极大地延长了患者的生存时间，提高了生活质量。然而，紫杉类药物的不良反应可能会降低患者生活质量，且可导致周围神经病变，限制了治疗持续时间或需减少剂量。2025年4月10日，JCO杂志发表了EMERALD研究数据[6]，为HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗带来新选择（曲帕双靶+艾立布林）。
大小分子联合方案
吡咯替尼是我国自主研发的靶向HER1、HER2和HER4受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中显示了较好的疗效。PHILA研究是一项随机、双盲、多中心的III期临床试验，探索了吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的疗效与安全性。
2023年PHILA研究结果荣登BMJ杂志[7]，显示吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛（吡咯替尼组）相较于安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛（安慰剂组）方案，中位PFS显著延长（24.3个月vs.10.4个月；HR 0.41）。2024年SABCS大会上，徐兵河院士报告了PHILA研究PFS的最终分析结果，吡咯替尼组相较于安慰剂组的PFS改善效果持续显著（22.1个月vs.10.5个月；HR 0.44），OS也显示出获益优势（HR 0.64）。该研究将小分子靶向药物与大分子靶向药物及化疗药物相结合，进一步优化了一线治疗策略。
02、分层：曲妥珠单抗治疗失败
ADC药物T-DM1的开创性作用
T-DM1是首款获批上市的抗体偶联药物（ADC），基于III期EMILIA研究结果[8]，于2013年获批用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和紫杉醇化疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，开启了ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域的新时代。
T-DXd的崛起
T-DXd作为一种新型的ADC药物，通过人源化单克隆抗体部分曲妥珠单抗将细胞毒化合物拓扑异构酶Ⅰ抑制剂定向携带到乳腺肿瘤细胞内，发挥抗肿瘤作用。DB-03研究是一项开放标签、多中心、随机、对照的III期临床试验，评估了T-DXd对比T-DM1在HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究结果显示，T-DXd组的中位PFS显著优于T-DM1组（28.8个月vs.6.8个月；HR 0.33），且2024年ASCO大会上公布的OS结果也显示T-DXd组相较于T-DM1组的mOS延长近10个月（52.6个月vs.42.7个月；HR 0.73）[9]。基于DB-03研究，国内外权威指南纷纷将T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗的优选推荐方案。
吡咯替尼在二线中的应用
吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中也展现出了良好的疗效。PHENIX研究结果显示，在紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的患者中，吡咯替尼联合卡培他滨较单用卡培他滨可提高ORR和PFS。PHOEBE研究也显示，吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者，能够显著延长患者的中位PFS（12.5个月vs.6.8个月；HR 0.39），且安全性可控。2023年ABC7大会上PHOEBE研究更新的中位OS结果显示[10]，吡咯替尼组相较于拉帕替尼组OS延长了10.8个月（39.4个月vs.28.6个月；HR 0.78），奠定了吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗中的地位。
奈拉替尼的应用
奈拉替尼是一种口服的小分子TKI，能够不可逆地抑制HER1、HER2和HER4受体的酪氨酸激酶活性。NALA研究[11]证实，奈拉替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往经过二线及以上抗HER2治疗的晚期患者，可以显著延长PFS，提高临床获益率。尽管总生存并无显著获益，但奈拉替尼联合卡培他滨方案仍不失为一种有效的治疗方案。
03、分层：TKI治疗失败后
TKI治疗失败后应优选T-DXd。此外，也可考虑H+P双靶联合其他化疗、T-DM1等。ADC治疗失败后，靶向药物如何选择是临床热点问题。T-DM1治疗失败后，首选T-DXd，但T-DXd治疗失败后如何选择，目前仍缺乏高质量的临床研究，结合真实世界数据及专家意见，建议应根据患者的既往治疗进行选择，可考虑应用既往获益的抗HER2靶向治疗或未使用过的同类药物，也需考虑局部治疗的可行性以兼顾生活质量[4]。
04、三线及后线治疗探索
HER2阳性复发转移性乳腺癌患者三线及三线以后的治疗：对于体力状态评分较好的患者，可以选择既往未使用过的方案；对于无法耐受进一步治疗的患者，考虑姑息治疗或参加临床研究[4]。
总结
HER2阳性晚期乳腺癌的治疗在近年来取得了令人瞩目的进展，从一线到三线治疗均有了更多有效的方案。一线治疗中，PHILA研究带来的新联合方案以及CLEOPATRA研究确立的曲帕双靶标准方案为患者争取了更多的生存时间；二线治疗中，T-DXd凭借DB-03研究的优异结果成为优选方案，吡咯替尼也为我国患者提供了重要的治疗选择；三线治疗虽然选择有限，但现有方案以及正在探索的新方向也为患者带来了治疗希望。
未来，随着医学研究的持续推进和新型药物的不断涌现，相信会有更多更有效的治疗手段问世，进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，提高患者的生活质量。
参考文献：
1、Grinda，T et al.“Evolution of overall survival and receipt of new therapies by subtype among
20 446 metastatic breast cancer patients in the 2008-2017 ESME cohort.”ESMO open vol.6，3(2021):100114.doi:10.1016/j.esmoop.2021.100114
2、Giaquinto，A.N.，Sung，H.，Miller，K.D.，Kramer，J.L.，Newman，L.A.，Minihan，A.，Jemal，A.，and Siegel，R.L.(2022).Breast Cancer Statistics，2022.CA A Cancer J.Clin.72，524–541.https://doi.org/10.3322/caac.21754.
3、Agostinetto，Elisa et al.“Emerging treatments in HER2-positive advanced breast cancer:Keep raising the bar.”Cell reports.Medicine vol.5，6(2024):101575.doi:10.1016/j.xcrm.2024.101575
4、中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南.2025
5、Swain，Sandra M et al.“Pertuzumab，trastuzumab，and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer(CLEOPATRA):end-of-study results from a double-blind，randomised，placebo-controlled，phase 3 study.”The Lancet.Oncology vol.21，4(2020):519-530.doi:10.1016/S1470-2045(19)30863-0
6、Yamashita，Toshinari et al.“Trastuzumab-Pertuzumab Plus Eribulin or Taxane as First-Line Chemotherapy for Human Epidermal Growth Factor 2-Positive Locally Advanced/Metastatic Breast Cancer:The Randomized Noninferiority Phase III EMERALD Trial.”Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology vol.43，11(2025):1302-1313.doi:10.1200/JCO-24-01888
7、Ma，Fei et al.“Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer(PHILA):randomised，double blind，multicentre，phase 3 trial.”BMJ(Clinical research ed.)vol.383 e076065.31 Oct.2023，doi:10.1136/bmj-2023-076065
8、Verma，Sunil et al.“Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.”The New England journal of medicine vol.367，19(2012):1783-91.doi:10.1056/NEJMoa1209124
9、Cortés，Javier et al.“Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer:long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial.”Nature medicine vol.30，8(2024):2208-2215.doi:10.1038/s41591-024-03021-7
10、Xu B，Ma F，Yan M，et al.Updated overall survival(OS)outcomes from the phase 3 PHOEBE trial of pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer.2023 ABC7.OR98.
11、Saura，Cristina et al.“Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Previously Treated With≥2 HER2-Directed Regimens:Phase III NALA Trial.”Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology vol.38，27(2020):3138-3149.doi:10.1200/JCO.20.00147
材料编码CN-20250827-00002
本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放
京公网安备 11010502033352号