三阴性乳腺癌（TNBC）因其侵袭性强、治疗选择有限且预后较差，一直是乳腺癌治疗领域的难点和热点。随着抗体药物偶联物（ADC）和免疫治疗的快速发展，晚期TNBC的治疗策略正迎来重要突破。本期肿瘤瞭望《乳事大咖说》栏目中，北京大学肿瘤医院邵彬教授特邀西安交通大学第一附属医院杨谨教授，围绕ADC联合免疫在晚期TNBC一线治疗中的最新进展展开深度对话，重点解读了ASCENT-04研究的重要结果及其对临床实践的影响，并进一步探讨了未来研究方向、适用人群筛选、生物标志物探索等关键议题，旨在为临床诊疗方案的优化提供有益参考。
编者按：三阴性乳腺癌（TNBC）因其侵袭性强、治疗选择有限且预后较差，一直是乳腺癌治疗领域的难点和热点。随着抗体药物偶联物（ADC）和免疫治疗的快速发展，晚期TNBC的治疗策略正迎来重要突破。本期肿瘤瞭望《乳事大咖说》栏目中，北京大学肿瘤医院邵彬教授特邀西安交通大学第一附属医院杨谨教授，围绕ADC联合免疫在晚期TNBC一线治疗中的最新进展展开深度对话，重点解读了ASCENT-04研究的重要结果及其对临床实践的影响，并进一步探讨了未来研究方向、适用人群筛选、生物标志物探索等关键议题，旨在为临床诊疗方案的优化提供有益参考。
邵彬教授：大家好，这里是肿瘤瞭望《乳事大咖说》专栏。本专栏主要聚焦于临床的热点与痛点，实时更新循证医学证据，同步全球视野，为临床寻找最优的解决路径。今天我们有幸邀请到西安交通大学第一附属医院杨谨教授。在ASCENT-04研究中，SG（Sacituzumab Govitecan）联合帕博利珠单抗相比化疗联合免疫治疗，显示出显著的无进展生存期（PFS）获益，其中位PFS超过了一年。针对这一研究结果，请杨谨教授谈谈ADC联合免疫治疗方案对三阴性乳腺癌一线治疗格局将产生怎样的冲击和改变。
杨谨教授：非常感谢能受邀参加肿瘤瞭望《乳事大咖说》专栏。医疗领域的每一次进展都备受关注，我们始终在思考这些临床研究将如何影响未来的诊疗实践。今年ASCO大会上公布的ASCENT-04临床研究，我认为至少在晚期三阴性乳腺癌领域，靶向TROP-2的抗体药物偶联物（ADC）联合免疫治疗取得了重要进展。
该研究显示，靶向TROP-2的ADC药物SG（Sacituzumab Govitecan）联合免疫治疗在晚期三阴性乳腺癌一线治疗中实现了显著突破：与传统的化疗联合免疫治疗方案相比，疾病进展风险进一步降低了35%，这一结果具有重要意义。特别值得注意的是，在亚组分析中，早期复发（无病间期DFI小于12个月）的人群，尤其是那些对紫杉醇耐药的患者，显示出更加明显的获益趋势。这提示我们ADC类药物确实具有其独特优势。
回顾KEYNOTE-355研究，对于紫杉醇耐药人群，研究者选择GP方案（吉西他滨+顺铂）作为化疗基础，但该方案联合帕博利珠单抗在亚组分析中的风险比（HR）接近1，表明即使采用非交叉耐药方案，化疗联合免疫治疗对早期复发人群的获益仍然有限。在今年ESMO候任主席发表的综述中也指出，目前所有针对晚期三阴性乳腺癌的免疫联合治疗临床研究都存在诸多未满足的临床需求，其中首要的就是针对DFI小于12个月的早期复发人群，传统化疗联合免疫治疗的获益相对有限。
而ASCENT-04研究及其亚组分析再次证明了ADC药物的出色表现和持久作用。从该研究的无病生存曲线可以看出，在6个月和12个月时均显示出持续获益的趋势。特别值得关注的是，SG作为首款ADC联合免疫治疗药物，除了疗效之外，其安全性也备受关注。研究结果显示，SG既没有增加免疫治疗相关的毒性，也没有加重其自身特有的不良反应。患者能够维持更长的治疗时间，中位缓解持续时间也更长，这表明ADC类药物联合免疫治疗，特别是靶向Trop-2的ADC，具有良好的安全性、耐受性和治疗可持续性。
这一点至关重要，因为免疫治疗要最终获得总生存期（OS）的阳性结果，首先需要药物本身安全性良好；其次不能对PD-1免疫治疗带来长期安全性问题，因为免疫维持治疗对患者总生存的贡献非常显著；第三，ADC联合免疫在三阴性乳腺癌一线治疗中的成功，促使我们思考更多的可能性。
目前，在晚期三阴性乳腺癌治疗领域，除了ADC药物联合PD-1单抗外，国内还在探索双免疫治疗策略，包括PD-1/CTLA-4双特异性抗体和PD-1/VEGF双特异性抗体。这些方案与化疗的新组合已经显示出良好的效果，但其选择的人群均为DFI大于12个月且对化疗敏感的患者。未来，这种双特异性抗体能否与ADC联合使用，特别是针对早期复发人群，将是一个非常值得期待的研究方向。
此外，此前在晚期三阴性乳腺癌领域，免疫联合化疗仅有一线治疗的数据。而在其他实体瘤中，对于一线化疗联合免疫治疗进展的患者，已经开始探索二线ADC药物联合新型免疫治疗组合。未来在晚期三阴性乳腺癌领域，我们是否能够进一步探索二线甚至后线ADC类药物联合免疫治疗，我认为这也是一个非常重要的研究方向。
邵彬教授：感谢杨谨教授的分享，这些观点都非常值得深入探索。目前我们看到，三阴性乳腺癌化疗联合免疫已取得不错的结果，尤其是针对早复发、DFI较短的患者，ADC联合免疫同样显示出优异疗效。随着人群细分越来越精细，可用药物也日益丰富，在新的研究和药物探索中，无论是ADC联合现有免疫治疗、ADC联合双抗，还是ADC联合其他药物进展后的后线ADC联合免疫，我们都观察到ADC联合免疫治疗的独特优势。未来随着对免疫治疗机制的深入认识，特别是对免疫预测标志物的进一步了解，可能为这些治疗策略提供更深入的指导。
例如复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授提出的三阴性乳腺癌“复旦分型”，已带来许多重要成果，尤其在一些免疫治疗相关亚型中效果显著。正如杨谨教授所介绍的，ADC联合免疫具有非常好的前景。我想进一步请教杨教授，除了DFI较短的患者可能在一线联合治疗中获益外，您认为还有哪些患者人群也可能从该治疗方案中获益？
杨谨教授：感谢邵彬教授的提问。确实还存在第二个重要的未被满足的临床需求。如果高危三阴性乳腺癌患者在早期已经接受了KEYNOTE-522模式的治疗，即在新辅助阶段采用了PD-1联合治疗策略，那么对于这些接受过TP序贯AC方案联合PD-1单抗治疗，或者PARP抑制剂进行辅助强化治疗后出现疾病进展的患者，我们未来的临床实践将面临一个关键问题：KEYNOTE-522的广泛应用是否会使KEYNOTE-355的研究结果过时？
需要认识到的是，在KEYNOTE-355研究设计之时，KEYNOTE-522尚未成为临床实践的标准。然而目前，KEYNOTE-522已经广泛应用于临床，包括邵志敏教授开展的CamRelief临床研究以及国内多项Neo TENNIS临床研究。许多PD-1抑制剂已经在早期三阴性乳腺癌高危人群中得到应用。当这类患者出现复发时，再次使用化疗联合PD-1免疫治疗是否仍然有效，这仍然是一个未知的问题。
遗憾的是，在ASCENT-04研究中，纳入的曾经接受过早期PD-1治疗的患者比例不足5%，导致该亚组分析缺乏足够的统计学效力。尽管目前尚未观察到明显的阳性趋势，但我相信未来更多研究将针对这一情境进行设计。例如，由江泽飞教授领衔即将启动的ASCENT-C04研究，将采用ADC联合特瑞普利单抗的方案，并计划纳入更多在早期新辅助或辅助阶段接受过PD-1单抗治疗的患者。
在我的临床实践中已经遇到过此类患者。如果这些患者在复发时能够接受ADC联合免疫治疗，那么更新的循证医学证据将帮助我们回答随着治疗模式更迭而产生的新问题。新的临床研究数据有望解答当前临床情境下尚未满足的需求。因此，晚期治疗模式必将随着早期治疗模式的改变而面临新的挑战，而ADC联合免疫治疗也将在后KEYNOTE-522时代进一步证明其价值。
此外，ASCENT-C04研究采用了一种非常审慎的设计方案，如邵教授刚才提到的，在生物标志物筛选方面仍然采用经典的PD-L1 CPS≥10的阳性人群标准。然而随着ADC药物联合免疫治疗的发展，我们看到像ASCENT-C04研究已经将特瑞普利单抗的CPS评分阈值降低至≥1。我们中心刚刚启动了包括CPS评分阴性人群的研究。
ADC类药物除了具有化疗作用外，其抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应和补体依赖的免疫增强效应，可能在一定程度上逆转化疗对免疫微环境的影响，从而改善晚期三阴性乳腺癌中的"免疫冷肿瘤"状态，这是非常值得期待的。但科学的进步需要逐步探索和审慎的态度。随着更多临床研究数据的积累，特别是邵志敏教授开展的FUTURE系列临床研究，未来我们可能会探索更多组合方案来破解晚期三阴性乳腺癌的免疫负性微环境。在这个过程中，ADC类药物无疑将发挥重要的作用。
邵彬教授：非常感谢杨谨教授的分享，这些内容对ADC类药物的试验指导具有前瞻性意义。杨教授还特别提到免疫标志物的选择问题，目前免疫治疗主要依赖PD-L1检测，尽管所用抗体可能不完全一致，但免疫标志物仍具有一定的指导价值，也是临床中较为实用的方式。
对于Trop-2 ADC药物，目前尚无特别的检测点，而HER2 ADC的表达检测（如高表达、低表达、超低表达）已显示预测价值。虽然Trop-2 ADC在Trop-2高低表达人群中也观察到预后差异，但目前尚不需通过检测来指导其使用。想请教杨教授，对于ADC标志物和免疫标志物的结合，您是否有建议？
杨谨教授：非常感谢邵彬教授。从晚期治疗来看，尽管在ASCENT系列临床研究中观察到TROP-2高表达人群的无进展生存期（PFS）似乎更长，但与对照组相比，风险比（HR）仍保持相对稳定。因此，目前来看，针对这类靶向TROP-2的抗体药物偶联物（ADC），可能尚不需要常规进行TROP-2表达水平的检测。
然而，在今年的St.Gallen国际乳腺癌大会上，我有幸采访了丹娜-法伯癌症研究所的Sara M.Tolaney教授，我们共同探讨了一个非常重要的话题：ADC类药物在HER2阴性早期乳腺癌新辅助治疗中的未来定位。目前，ADC药物在这类人群中的疗效尚未达到理想状态，多个研究队列正在探索其在新辅助治疗中的应用，包括未经化疗筛选的耐药人群、新辅助治疗阶段以及术后非病理学完全缓解（non-pCR）患者的辅助强化治疗。
特别值得注意的是，在新辅助治疗阶段，患者既往治疗背景较为“干净”，我们应如何通过短程治疗使ADC药物实现最大获益？这仍迫切需要更有效的生物标志物（生物标志物）来筛选优势人群。因此，不仅针对TROP-2靶向的ADC，未来所有ADC类药物都需要在这方面做出努力。ADC药物的作用机制首先依赖于抗体对膜抗原的识别，这一机制决定了其在早期新辅助治疗领域具有广阔的探索空间。
目前，我们尚未建立能够最大化ADC疗效的理想方法，也缺乏基于人工智能的精准生物标志物预测模型。但如果能通过生物标志物筛选实现“高效低毒”的用药目标，无疑将是一条重要捷径。一旦获得相关临床数据，我们就可能在新辅助治疗中进一步缩短疗程，甚至实现治疗降级，从而为患者提供更加个体化的治疗选择。
目前，国内外相关临床研究已初步显示出获益趋势。例如，在HER2阳性乳腺癌中，ADC药物已开展多项新辅助探索；在三阴性乳腺癌中，像Dato-DXd等药物也正在推进相关新辅助治疗尝试。尽管目前仍缺乏经临床验证的ADC生物标志物，但我相信，随着国际上新辅助治疗数据的不断积累，以及探索性转化研究的深入推进——特别是结合多组学与影像组学数据分析，我们将更准确地识别出哪些患者能够通过短程ADC治疗实现疗效最大化。
邵彬教授：非常感谢杨谨教授的分享。目前我们对生物标志物的认识仍相对有限，未来通过更多研究及新技术的出现，有望找到更优的预测指标。再次感谢杨谨教授。
邵彬教授
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科
北京大学肿瘤医院内蒙古医院乳腺中心学术主任
副主任医师副教授
擅长：乳腺癌的精准治疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗的综合性治疗。对于复发、耐药、难治性乳腺癌，不同分型：HER2阳性，三阴性，激素受体阳性，各种转移形式：肝、脑、肺、骨、胸壁转移，胸腔积液，心包积液的综合治疗及副反应处理。
MD Anderson访问学者
中华医学乳腺肿瘤青年学组委员
北京健康促进会乳腺癌专家委员会秘书长兼副主任委员
中国健康促进基金会乳腺癌专家委员会常委
中国医促会乳腺疾病分委会常委
北京健康促进会肿瘤心脏病专家委员会常委
北京性腺轴疾病防治研究会监事
北京乳腺病防治学会委员
北京癌症防治协会精准靶向诊疗专业委员会委员
北京癌症防治学会乳腺分会委员
杨谨教授
西安交通大学第一附属医院癌症中心主任
肿瘤精准研究中心主任
医学博士主任医师/教授博士生导师
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
陕西省五一巾帼标兵
美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum肿瘤中心访问学者
主持国家自然科学基金面上项目5项
获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项
京公网安备 11010502033352号