TROP2在乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌等多种上皮来源的恶性肿瘤中广泛表达，是乳腺癌治疗的重要靶点。TROPION-Breast01研究显示，新型TROP2 ADC药物Dato-DXd（德达博妥单抗）在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中有着较好的治疗疗效和安全性：BICR评估的Dato-DXd全球队列中位PFS为6.9个月（vs化疗4.9个月，HR=0.63），中国患者获益更显著（中位PFS 8.1个月 vs 4.2个月）。基于TROPION-Breast01研究数据，Dato-DXd首个适应症获得NMPA批准。对此，肿瘤瞭望特邀北京大学人民医院王殊教授、解放军总医院第五医学中心王涛教授、江苏省人民医院李薇教授展开对话，剖析Dato-DXd特点、药物机制、疗效，探讨临床应用前景，为乳腺癌诊疗提供新思路与方向。
编者按：TROP2在乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌等多种上皮来源的恶性肿瘤中广泛表达，是乳腺癌治疗的重要靶点。TROPION-Breast01研究显示，新型TROP2 ADC药物Dato-DXd（德达博妥单抗）在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中有着较好的治疗疗效和安全性：BICR评估的Dato-DXd全球队列中位PFS为6.9个月（vs化疗4.9个月，HR=0.63），中国患者获益更显著（中位PFS 8.1个月 vs 4.2个月）。基于TROPION-Breast01研究数据，Dato-DXd首个适应症获得NMPA批准。对此，肿瘤瞭望特邀北京大学人民医院王殊教授、解放军总医院第五医学中心王涛教授、江苏省人民医院李薇教授展开对话，剖析Dato-DXd特点、药物机制、疗效，探讨临床应用前景，为乳腺癌诊疗提供新思路与方向。
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《肿瘤瞭望》：日前，新型TROP2 ADC药物治疗领域又有新的进展，TROPION-Breast01研究为内分泌经治且接受过1线化疗的HR+/HER2-mBC患者带来了新的治疗希望。请结合相关数据为我们谈谈，Dato-DXd的出现将为乳腺癌诊疗带来怎样的改变？
王殊教授：基于TROPION-Breast01研究[1]数据，Dato-DXd正式获得NMPA批准，用于治疗内分泌经治且接受过1线化疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，这无疑为HR+/HER2-乳腺癌后CDK4/6i时代带来了新的治疗选择。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌后CDK4/6i时代的治疗，暂无标准治疗策略，目前临床可及的治疗策略包括：①CDK4/6i跨线治疗；②新型靶向治疗药物；③新型ADC药物。
作为新型TROP2 ADC药物，Dato-DXd的疗效和安全性已经得到确证；且TROP2靶点广泛存在于包括乳腺癌在内的多种实体瘤中，因此在乳腺癌患者临床应用中无需检测TROP2靶点；此外，Dato-DXd每3周用药一次的给药方式更为简便，或将改变TROP2 ADC的治疗模式。
王涛教授：Dato-DXd正式获得NMPA批准，由此靶向TROP2 ADC家族中又增加了“一位新成员”。应该说，Dato-DXd获得NMPA批准给乳腺癌患者带来了巨大的福音，其治疗过程中又有了更好的选择。我们中心（解放军总医院第五医学中心）在江泽飞教授的领导下参与了TROPION-Breast01研究，见证了Dato-DXd从临床研究一步步走向临床实践的过程。因此，Dato-DXd正式获得NMPA批准，我也倍感欣慰。
Dato-DXd获得NMPA批准将改变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床实践，也丰富了乳腺癌患者的临床治疗路径。此前，基于TROPION-Breast01研究，Dato-DXd已经获得国外指南推荐：
1、《NCCN乳腺癌指南（2025.v4）》[2]推荐内脏危象或内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者二线治疗时，若不适用于T-DXd治疗，则可选择Dato-DXd（HER2 IHC0，1+，2+/ISH-）；
2、《ESMO转移性乳腺癌在线指南v1.2》（2025年4月版）[3]指出：对于HR+/HER2-MBC患者，若不适合靶向+内分泌治疗，且在既往接受化疗后进展，非HER2-low患者可选择Dato-DXd（1 B）；不适合靶向+内分泌治疗HR+/HER2-MBC患者，在接受ADC或化疗再次进展后，若既往未使用过Dato-DXd，则可选择Dato-DXd（1B）。虽然《ESMO转移性乳腺癌在线指南v1.2》（2025年4月版）的证据级别为1B类，但是相关治疗推荐给我们带来了更多治疗答案。如今，我们已经进入了ADC治疗时代，患者也面临着各种各样的选择，因此，当患者应用一种ADC药物/化疗治疗出现进展之后，《ESMO转移性乳腺癌在线指南v1.2》（2025年4月版）的治疗推荐给我们带来了更多可选方案。
3、《CSCO BC诊疗指南（2025）》[4]中对于CDK4/6i经治的HR+/HER2-low患者，也将Dato-DXd予以Ⅲ级推荐。
由此可见，无论是国内指南还是国际指南，都给我们带来了明确的ADC药物治疗路径。随着Dato-DXd正式获得NMPA批准，其可及性将进一步得到提升，在各大指南中的推荐等级势必会追上、乃至超过现有的TROP2 ADC，随着更多临床研究结果的公布及循证医学证据的丰富，我对此也充满期待。
李薇教授：TROP2 ADC是国内外指南均认可的HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗方案之一。Dato-DXd作为新型的TROP2 ADC，具有更低的血液学毒性，安全性表现远胜于化疗，能为患者带来更好的治疗体验。
对于晚期乳腺癌而言，指南强调其治疗目的是在保障生活质量的前提下，尽可能地延长患者生存。Dato-DXd的临床表现符合指南要求，是具有生存获益和生活质量获益的新方案，将为TROP2 ADC的优化发展树立重要的里程碑。Dato-DXd为患者带来了针对TROP2靶点的新选择，将改变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗实践。Dato-DXd的循证医学证据主要来自TROPIN-Breast01研究，很荣幸能够参与到该研究中，见证该研究的成功。
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《肿瘤瞭望》：作为新型的TROP2 ADC，您认为Dato-DXd在机制层面具有怎样的特点？
王殊教授：TROP2是一种主要表达于肿瘤上皮细胞的跨膜蛋白，在乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌等多种上皮来源的恶性肿瘤中存在广泛表达，约在80%的乳腺癌中存在过表达[5]，因此，TROP2是开发乳腺癌靶向治疗药物的重要靶点。
Dato-DXd是DXd平台的新一代TROP2 ADC，具有精准高效的抗肿瘤活性，其由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体通过可裂解的四肽连接子，与拓扑异构酶I抑制剂DXd连接组成。Dato-DXd结构设计具有以下几方面的优势：
1、抗体选择方面，Dato-DXd采用的是人源化IgG1 MAAP-9001a抗体，其能与TROP2受体特异性结合，此外，其解离常数值（KD=27nM）相对更高，提高了治疗窗口并降低了潜在的不良反应[6]；
2、稳定的有效载荷：DXd是依喜替康的衍生物，且抗肿瘤活性是同类TROP2 ADC载荷SN-38活性的10倍[7，8]，还兼具良好的水溶性、半衰期短及具有旁观者效应等优势。
3、连接子：Dato-DXd采用了独特的四肽连接子，这种连接子经特异性受体介导的内吞途径被肿瘤细胞内溶酶体蛋白酶识别并切割，继而迅速释放有效载荷，诱导肿瘤细胞死亡。区别于传统连接子的pH敏感性，Dato-DXd的连接子通过特异性酶促机制，避免未结合药物在循环及非瘤组织中提前释放，避免载药脱落造成毒性[9]。
4、合理的药物抗体比（DAR）：DAR是抗肿瘤药物疗效的重要影响因素，DAR过高会给患者带来更多治疗相关毒性，DAR过低会影响患者治疗效果。Dato-DXd的DAR经过优化升级，DAR值为4[9]，这一特点进一步扩大了药物治疗窗口，保证药效的同时降低了药物聚集及脱靶风险。
正是基于以上所述结构与机制的优化，Dato-DXd展现出了强效的抗肿瘤效果和可靠的安全性。
王涛教授：Dato-DXd在临床中的表现与其药物本身的特点有很大关系。通过优化药物结构设计，Dato-DXd展现出了以下特点：
1、旁观者效应：Dato-DXd具有可裂解的四肽连接子，当Dato-DXd进入肿瘤细胞，连接子在肿瘤细胞中裂解，释放载荷。一方面，存在微环境中的载荷药物会发挥旁观者效应；另一方面，DXd具有良好的膜透性，可从肿瘤细胞中穿过细胞膜进入肿瘤微环境，对周围的肿瘤细胞发挥杀伤作用，进一步强化旁观者效应。
2、优化药代动力学，给药便利：Dato-DXd在血液中的半衰期长达4.8天，这一特性使得Dato-DXd的血药浓度更为稳定，能够实现更为优化的给药方案，为患者带来更便利的治疗体验[9]。Dato-DXd是当前现有TROP2 ADC中首个实现每3周给药1次的靶向治疗药物，给患者和临床医生都带来了更多便利。
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《肿瘤瞭望》：Dato-DXd为HR+/HER2-晚期乳腺癌带来了新的选择，请您为我们介绍下其临床表现如何？
王殊教授：Dato-DXd获得NMPA批准主要基于TROPIN-Breast01研究[1]。TROPIN-Breast01研究是一项全球、III期、开放标签、随机研究，主要针对内分泌经治后进展且接受过1-2线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1:1分组后予以Dato-DXd或研究者选择的化疗方案（ICC）。
△TROPIN-Breast01试验设计
研究共纳入包括中国在内20个国家166家中心的1003例患者，最终Dato-DXd组365例、ICC组367例纳入分析，约80%的患者为CDK4/6i经治。结果显示：Dato-DXd vs ICC，BICR评估的mPFS为6.9个月vs 4.9个月（HR，0.63[95%CI：0.52-0.76];P＜0.0001），降低了37%的疾病进展或死亡风险，各亚组与全人群获益一致，均能从Dato-DXd治疗中获益。相较于ICC组，Dato-DXd组缓解率更高（ORR为36%vs 23%），为患者带来了很好的近期获益。mOS方面，Dato-DXd组19.1个月vs化疗组17.5个月（校正HR 0.86；95%CI：0.70-1.06），期待更长期的随访结果。
△TROPIN-Breast01研究全球人群BICR评估的mPFS
Dato-DXd组整体安全性优于ICC组，≥3级TRAE发生率不及ICC组一半（20.8%vs 44.7%），Dato-DXd组特定不良事件（如口腔炎、经判定的药物相关ILD、眼表毒性等）大多数为1级或2级，不良事件处理已有指导性建议。
李薇教授：TROPIN-Breast01研究也纳入了一部分中国患者，其结果验证了在中国人群中使用Dato-DXd治疗的疗效及安全性。该研究共纳入了83例中国患者，王树森教授曾在2024年ESMO Asia上报告了中国队列的研究结果[10]。对于中国人群而言：Dato-DXd vs ICC的mPFS为8.1个月vs 4.2个月（HR，0.54[95%CI：0.30-0.96];Nominal P=0.0329），降低了46%的疾病进展或死亡风险。
△TROPIN-Breast01研究中国队列BICR和研究者评估的mPFS
Dato-DXd组较ICC组ORR提升近1倍（38.6%vs17.9%），至首次后续治疗时间（TFST）也显著延长（8.6个月vs 4.5个月，HR 0.45，95%CI：0.26-0.76）。
△TROPIN-Breast01研究中国队列BICR评估的ORR和TFST
安全性方面，中国人群与全球人群表现基本一致，≥3级治疗相关不良事件也较化疗降低了一半（中国人群：27.3%vs 55.6%；全球人群：20.8%vs 44.7%）。其整体结果与全球人群获益趋势基本一致，但获益的幅度更大，是适合中国患者的治疗选择。Dato-DXd也显示出了更好的耐受性：TROPIN-Breast01研究中，Dato-DXd与化疗组相比，药物减量（20.8%vs 30.2%）和治疗中断（11.9%vs 24.5%）的患者比例显著低于化疗组；Dato-DXd组停药率为2.5%，低于化疗组（2.6%）。
此外，TROPION-Breast01研究QoL结果显示[11]，Dato-DXd组相较于化疗组显著延长内分泌经治且接受过1线化疗HR+/HER2-mBC患者GHS/QoL，疼痛和躯体功能至恶化时间（TTD）：
疾病所致生活质量恶化时间[基于（GHS）/QoL]分别为9.0个月vs 4.8个月（HR 0.76[95%CI：0.58-0.98]），疼痛mTTD 9.0个月vs 5.5个月（HR 0.72[95%CI：0.55-0.94]），躯体功能mTTD分别为12.5个月vs 6.2个月（HR 0.77[95%CI：0.59-1.01]）。
△TROPION-Breast01研究QoL数据
Dato-DXd为当前首个一款每3周用药一次的TROP2 ADC，其使用更加便捷，有助于提升患者的治疗依从性。
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《肿瘤瞭望》：对未来Dato-DXd在临床实践中的应用及其发展方向，请问有哪些期待或展望？
王殊教授：TROP2 ADC在治疗乳腺癌的临床实践中已经涵盖了TNBC、HR+/HER2-乳腺癌两种分子亚型，并在逐步探索更早期、更多搭配的可能性（如与免疫治疗的联合）。
未来，随着Dato-DXd在国内可及，中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者有了更加丰富的治疗选择，如何“排兵布阵”将成为未来临床治疗的焦点。基于当前循证医学证据，对于内分泌和化疗进展的HER2低表达患者，可选择T-DXd；而不符合T-DXd治疗的患者可选择Dato-DXd。对于不同ADC的序贯使用，未来需要进一步探讨。
王涛教授：Dato-DXd已经获得NMPA批准，用于HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者的治疗，随着Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗中获批，期待ADC类药物能在HR+/HER2-患者中发挥更为重要的作用。
此外，在今后的临床实践中，我们不仅要通过指南规范Dato-DXd的临床应用，还要继续积累真实世界数据，为临床实践提供更详细的指导。
李薇教授：在临床实践中，应持续关注并解决细节问题，进一步优化TROP2 ADC的临床应用效果和安全性。在Dato-DXd临床应用的安全性方面，虽然需要特殊关注的严重口腔黏膜炎、眼毒性发生率不高，但具体的预测因素、管理措施仍需掌握。对于Dato-DXd的临床应用，是否有生物标志物指导预后预测，是否有优势获益人群仍待进一步探索。
参考文献
[1]、Bardia A，Jhaveri K，Im SA，et al.Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer:Primary Results From TROPION-Breast01.J Clin Oncol.Published online September 12，2024.doi:10.1200/JCO.24.00920
[2]、NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines).Breast Cancer.Version 4.2025 Available at:https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
[3]、ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines，v1.2 April 2025，available at:https://www.esmo.org/guidelines/living-guidelines/esmo-living-guideline-metastatic-breast-cancer/esmo-guidelines-slide-set-metastatic-breast-cancer
[4]、2025 CSCO乳腺癌诊疗指南
[5]、Guerra，Emanuela et al.“Targeting TROP2 as a Cancer Driver.”Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology vol.41，29(2023):4688-4692.doi:10.1200/JCO.23.01207
[6]、Shimizu T，Sands J，Yoh K，et al.First-in-Human，PhaseⅠDose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer:TROPION-PanTumor01[J].J Clin Oncol，2023，41(29):4678-4687.doi:10.1200/JCO.23.00059
[7]、Ogitani，Yusuke et al.“DS-8201a，A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor，Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1.”Clinical cancer research:an official journal of the American Association for Cancer Research vol.22，20(2016):5097-5108.doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2822
[8]、Cheng，Yuanyuan et al.“Continuation of immunotherapy beyond progression is beneficial to the survival of advanced non-small-cell lung cancer.”Clinical&translational oncology:official publication of the Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico vol.26，6(2024):1357-1367.doi:10.1007/s12094-023-03360-w
[9]、CHEN Lulu，SONG Qibin.New Advances in Dato-DXd Treatment for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer[J].Cancer Research on Prevention and Treatment，2024，51(7):535-541.DOI:10.3971/j.issn.1000-8578.2024.24.0116
[10]、Qingyuan Zhang，Shunsen Wang，Zefei Jiang，et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)vs chemotherapy(CT)in patients(pts)with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative(HR+/HER2–)breast cancer(BC):Results from TROPION-Breast01 China cohort[EB/OL].ESMO Asia 2024.Abstract 38MO.
[11]、Sonia Pernas，et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)vs chemotherapy(CT)in previously treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative(HR+/HER2–)breast cancer(BC):Patient-reported outcomes(PROs)from the TROPION-Breast01 study.ASCO 2024.Abstract 1006.
王殊教授
北京大学人民医院
医学博士，主任医师
北京医学会乳腺专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会（CSCO BC）常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCSG）常委
中华医学会外科学分会乳腺学组委员
王涛教授
医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师
解放军总医院第五医学中心肿瘤内科四病区负责人
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
CSCO乳腺疾病专家委员会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会常委
北京乳腺病防治学会副理事长
李薇教授
江苏省人民医院肿瘤科
博士、主任医师、副教授、硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员
江苏省研究型医院肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委
江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
江苏省“科教强卫工程”青年人才
美国南卡莱罗那大学医学院访问学者
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