近年来，随着对乳腺癌分子生物学研究的不断深入，人表皮生长因子受体2（HER2）低表达乳腺癌这一特殊亚型逐渐受到关注。近期，一个韩国研究团队[1]开发了基于深度学习的模型，以预测HER2低表达乳腺癌患者的复发风险，研究者还比较磁共振成像（MRI）模型、临床病理模型和二者组合模型的预测性能。研究结果表明，结合MRI和临床病理特征的深度学习模型在预测HER2低表达乳腺癌复发方面表现出优异性能，为个体化风险评估提供了有效工具，可能有助于改进患者的随访策略[1]。
编者按：近年来，随着对乳腺癌分子生物学研究的不断深入，人表皮生长因子受体2（HER2）低表达乳腺癌这一特殊亚型逐渐受到关注。近期，一个韩国研究团队[1]开发了基于深度学习的模型，以预测HER2低表达乳腺癌患者的复发风险，研究者还比较磁共振成像（MRI）模型、临床病理模型和二者组合模型的预测性能。研究结果表明，结合MRI和临床病理特征的深度学习模型在预测HER2低表达乳腺癌复发方面表现出优异性能，为个体化风险评估提供了有效工具，可能有助于改进患者的随访策略[1]。
研究背景
对于乳腺癌患者而言，HER2阳性侵袭性强且预后不良，这也促使众多针对该类型的治疗试验相继开展[2]。随着研究的不断深入，尤其是DENSITY-Breast04临床研究结果的揭晓，一种此前未被充分重视的特殊群体——HER2低表达（包括HER2 2+且无扩增、HER2 1+）患者逐渐走入大众视野[3，4]。
有研究认为，HER2低表达乳腺癌是一种具有独特生物学特性和临床表现的亚型[5，6]。既往研究数据显示，相比于HER2-0患者，HER2低表达乳腺癌患者的脑转移风险较高[7]。另外，不论患者的激素受体状态如何，相较于HER2-0患者，HER2低表达患者的无病生存（DFS）更长，但其病理完全缓解率却相对较低[8]。基于这些独特的临床特征以及HER2低表达乳腺癌在临床上日益重要，有必要进行进一步研究[1]。
而将临床病理变量、影像学数据以及先进的人工智能技术相结合开展研究，对于优化HER2状态分类、识别影响HER2低表达乳腺癌不良预后因素具有重要意义。不过需要指出的是，以往的相关研究在预测HER2低表达乳腺癌复发时，主要依赖肿瘤分期、淋巴血管浸润情况、肿瘤增殖指数（Ki-67）及雌激素受体表达水平等指标作为预后因素；这些研究成果大多局限于临床病理或基因表达层面的分析，对影像学信息的整合有限[9]。在此背景下，人工智能特别是深度学习（DL）技术展现出巨大潜力，已被证实能有效运用临床病理参数实现乳腺癌的整体复发风险评估与分层管理[10-14]。尽管当前HER2低表达乳腺癌的临床关注度持续提升，但尚无基于深度学习算法、能够整合临床病理特征与磁共振成像表现来精准预测该亚型复发风险的专用模型[1]。
研究方法
这项分析了2018年5月至2022年4月期间接受手术和术前乳腺MRI检查的453例HER2低表达乳腺癌患者。相关患者信息随机分配到训练组（n=331）或测试组（n=122）。从动态对比增强MRI（DCE-MRI）和表观扩散系数（ADC）图中提取影像特征，并由放射科医生手动注释。临床病理特征包括肿瘤大小、淋巴结状态、组织学分级和激素受体状态。构建了三个深度学习预测模型：基于卷积神经网络（CNN）的MRI特征提取模型、基于多层感知器（MLP）的临床病理特征提取模型，以及将CNN提取的MRI特征与临床病理数据通过MLP进行整合的组合模型。模型性能评估采用曲线下的面积（AUC）、灵敏度、特异度和F1值（平衡灵敏度和特异度）。
研究结果
基线特征
组织病理学诊断包括403例浸润性导管癌、29例浸润性小叶癌、5例混合性导管和小叶癌以及16例其他类型，训练组和测试组之间无显著差异。在临床病理变量中，N分期和组织学分级在训练组和测试组之间存在统计学显著差异。
▽患者特征及MRI数据分析
在训练队列的331例符合条件的患者中，34例出现复发，297例未出现复发。在临床病理变量中，复发患者的T分期（26.2%vs.50.0%，P=0.001）和N分期（22.6%vs.64.7%，P<0.000）高于未出现复发的患者。此外，复发组的多病灶肿瘤发生率（23.2%vs.61.8%，P<0.000）显著高于未出现复发的患者。并且，组织学特征为III级（33.7%vs.70.6%，P<0.000）和核特征为3级（18.5%vs.50.0%，P<0.000）的患者复发率更高。复发患者的孕激素受体（PR）阴性率也高于未复发患者（41.2%vs.17.8%，P=0.003）。相比之下，两组间雌激素受体（ER）状态或Ki-67指数无统计学显著差异。
▽训练队列中基于复发状态分层的患者特征和MRI特征
MRI特征方面，复发组与未复发组的弥散加权成像（DWI）特征（ADC值等）差异均无统计学意义，背景实质强化（BPE）、肿块形态、肿块边缘、非肿块强化（NME）、内部强化、早期及晚期动力学曲线类型在两组间差异均无统计学意义。
HER2低表达乳腺癌复发预测模型的性能
在训练队列中，所有三个模型（MRI模型、临床病理模型和组合模型）均实现了出色的区分度，每个模型的AUC均达到0.99（MRI模型：0.99，95%CI：0.99–1.00；临床病理模型和组合模型：0.99，95%CI：0.99–0.99）。然而，在独立测试队列中展现出了性能差异。
▽训练队列中预测模型的表现
在测试队列中，临床病理模型的AUC最高，为0.922，其次是组合模型，为0.917，最后是MRI模型，为0.674。尽管临床病理模型的AUC略高，但组合模型在关键性能指标方面表现出更优的整体平衡性。
△临床病理模型、组合模型、MRI模型在测试队列的预测性能
在测试队列中，组合模型的敏感度为80.0%（95%CI：78.7%～81.3%），特异度为83.2%（95%CI：82.7%～83.6%），F1得分为0.55（95%CI：0.54～0.57），总准确度最高，为82.7%（95%CI：82.4%～83.1%）；MRI模型的特异度最高（87.5%，95%CI：86.9%～88.2%），但敏感度（37.6%，95%CI：35.7%～39.4%）和F1得分（0.34，95%CI：0.33～0.35）最低。相反，临床病理模型表现出最高的灵敏度（93.6%，95%CI：93.4%–93.8%），F1得分为0.50（95%CI：0.49–0.50），但在三个模型中表现出最低的特异性（72.3%，95%CI：71.8%–72.8%）和准确率（75.1%，95%CI：74.6%–75.5%）。
与MRI模型和临床病理模型相比，组合模型的所有性能改进均具有统计学意义（组间比较P<0.001）。
▽测试队列中预测模型的表现
△HER2低表达乳腺癌复发的代表性病例
[组合模型正确预测了复发，而MRI模型则没有。一名73岁的女性，乳房几乎完全脂肪化，BPE极小。注射造影剂后(a)1分钟、(b)2分钟、(c)3分钟、(d)4分钟和(e)5分钟的轴向增强T1加权MR图像显示，右下内象限有一个1.4×1.7厘米的不规则形状、边缘不规则肿块，内部增强不均匀。病灶表现出快速的初始增强，随后呈现平台期动力学曲线模式。未发现腋窝淋巴结转移。MRI深度学习模型无法预测该复发病例，但整合临床病理学和MRI特征的组合模型可以正确预测。]
△HER2低表达乳腺癌复发的代表性病例
[MRI和组合模型均正确预测了复发。一名50岁女性，具有不均匀致密的纤维腺体组织和中度背景实质强化。注射对比剂后(a)1分钟、(b)2分钟、(c)3分钟、(d)4分钟和(e)5分钟的轴向增强T1加权MR图像显示，左乳房12点位置有一个1.8×1.6厘米的不规则形状、边缘有毛刺、边缘增强的肿块。在主要病变后方可见另一个8毫米增强肿块，侧面还有另外两个8毫米增强肿块，它们似乎相互连接。虽然图像中未显示，但上内象限存在另一个增强病变，证实了多中心疾病。两种模型均成功预测了该复发病例。]
研究结论
综上所述，整合MRI特征和临床病理变量，基于深度学习的预测模型可以有效预测HER2低表达乳腺癌的复发情况。研究者开发并比较了三种模型：MRI模型、临床病理模型和组合模型，并且发现组合模型的预测效果始终优于两种单一模型。临床病理模型的AUC相对较高，但特异性和准确率较低，凸显了MRI特征的预后价值。组合模型的预测效果与现有方法相当，甚至优于现有方法。尽管仍需进一步的前瞻性多中心验证，但这些结果凸显了多模态数据整合在改善个体化风险评估和临床决策方面的价值。
参考文献
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