2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会盛大召开，为乳腺癌诊疗带来了诸多重磅研究进展。聚焦HER2阳性早期乳腺癌领域，DESTINY-Breast11研究和DESTINY-Breast05研究以口头汇报和最新突破摘要（LBA）正式披露阳性结果，较当前标准的新辅助、辅助治疗方案带来了显著的疗效提升，优化了安全性管理措施，铸就了HER2阳性乳腺癌围术期ADC治疗新时代。《肿瘤瞭望》特别邀请浙江大学医学院附属第二医院黄建教授分享上述两项研究重要数据，解读其对HER2阳性早期乳腺癌临床实践带来的影响。
编者按：2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会盛大召开，为乳腺癌诊疗带来了诸多重磅研究进展。聚焦HER2阳性早期乳腺癌领域，DESTINY-Breast11研究和DESTINY-Breast05研究以口头汇报和最新突破摘要（LBA）正式披露阳性结果，较当前标准的新辅助、辅助治疗方案带来了显著的疗效提升，优化了安全性管理措施，铸就了HER2阳性乳腺癌围术期ADC治疗新时代。《肿瘤瞭望》特别邀请浙江大学医学院附属第二医院黄建教授分享上述两项研究重要数据，解读其对HER2阳性早期乳腺癌临床实践带来的影响。
01
《肿瘤瞭望》：在新辅助治疗方面，DESTINY-Breast11研究结果如何，您将如何解读该研究结果？
黄建教授：2025 ESMO年会披露的DESTINY-Breast11研究结果令人振奋，在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗应用T-DXd的表现非常值得肯定[1]。
DESTINY-Breast11研究是一项全球、多中心、开放标签III期研究，旨在于高危HER2+早期乳腺癌患者中比较T-DXd单药、T-DXd-THP方案与标准ddAC-THP方案新辅助治疗的疗效。其高危标准包括：1）临床肿瘤分期≥cT3且淋巴结N0-3；2）cT0-4且N1-3；3）炎性乳腺癌。主要终点为病理完全缓解率(pCR，ypT0/Tis ypN0)，次要终点包括无事件生存期（EFS）、安全性、药代动力学、免疫原性、总生存期（OS）、健康相关生活质量（HRQoL）；额外结局指标为肿瘤残余负荷（RCB）。
DESTINY-Breast11研究设计
由于T-DXd单药组因pCR率偏低、单药疗效优于ddAC-THP标准疗法的可能性低及手术时机等原因，在试验过程中提前关闭，此次ESMO披露了该研究T-DXd-THP组（321例）、ddAC-THP组（n=320）结果。结果显示，T-DXd-THP组较ddAC-THP组显著提升了11.2%的pCR率，为67.3%vs 56.3%，P=0.003。
亚组分析显示:HR+/HER2+人群pCR率获得改善，为61.4%vs 52.3%；HR-/HER2+人群pCR率提升更为明显，为83.1%vs 67.1%。T-DXd-THP组较ddAC-THP组在RCB方面也得到了很好的改善，肿瘤残余更少，RCB-0/-I比例为81.3%vs 69.1%。由此可见，无论HR+、HR-人群均可从T-DXd-THP的治疗中获益，以HR-患者获益最为明显。
DESTINY-Breast11研究全人群及HR+、HR-亚组人群病理缓解状况
目前，全人群EFS尚不成熟，T-DXd-THP组较ddAC-THP组取得了优势趋势，24个月EFS率为96.9%vs 93.1%，降低了44%的疾病进展或死亡风险（HR 0.56，95%CI 0.26，1.17）。
DESTINY-Breast11研究EFS
在安全性和耐受性方面，T-DXd-THP组较ddAC-THP组降低了≥3级不良事件（AE）发生率，为37.5%vs 55.8%；降低了一半的严重不良事件（SAE）发生率，为10.6%vs 20.2%；因AE导致的治疗中断发生率均有所下降。临床所关注的治疗相关间质性肺病（ILD）/肺炎发生率T-DXd-THP对比ddAC-THP组为4.4%vs 5.1%，左室心功能下降为1.9%vs 9.0%。对比ddAC-THP组，T-DXd-THP整体安全性和耐受性得以大幅提升。
DESTINY-Breast11研究≥20%的治疗期间不良事件（TEAE）
DESTINY-Breast11研究为HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗提供了非常成功的案例，具有重要的意义。相较于标准的ddAC-THP方案，DESTINY-Breast11研究中的T-DXd-THP方案取得了疗效的极大改善，pCR率达到67.3%，是当前HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗注册研究中最高的pCR数值，为临床带来了新的新辅助治疗方案。此外，DESTINY-Breast11研究成功实现“去蒽环”。对于早期乳腺癌而言，其治疗目的是治愈。随着HER2阳性早期乳腺癌生存期的不断延长，蒽环类药物的心脏毒性及长期毒性为临床带来了困扰。过去已有多项研究对新辅助治疗豁免蒽环方案展开了探索，此次DESTINY-Breast11研究中T-DXd-THP方案在去蒽环方面获得了成功，取得了更好的安全性及耐受性，为更好的长期预后奠定了基础。
02
《肿瘤瞭望》：作为乳腺外科医生，您认为DB11的研究结果将如何改变未来HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的临床实践？
黄建教授：此次DESTINY-Breast11研究公布的结果非常令人鼓舞，pCR率得到大幅提升。从外科角度而言：第一，该研究为保乳、保腋窝、乃至实现治愈提供了非常重要的治疗方案。第二，对于HR+/HER2+乳腺癌而言，由于ER信号通路与HER2信号通路之间的串扰作用，影响了抗HER2治疗效果。此次DESTINY-Breast11研究亚组数据显示，T-DXd-THP较标准治疗提升了HR+/HER2+人群9.1%的pCR率，值得肯定。第三，DESTINY-Breast11研究整体pCR提升显著，有望使T-DXd-THP方案成为高危HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗首选方案，改写乳腺癌治疗格局。
03
《肿瘤瞭望》：在此次ESMO年会中，DESTINY-Breast05研究作为LBA1予以公布，请您分享和解读一下该研究结果？在新辅助治疗后辅助治疗方面，该研究将带来怎样的影响？
黄建教授：DESTINY-Breast05研究为全球、多中心、开放标签、III期临床试验，主要针对新辅助治疗后没有达到pCR（non-pCR）的高危HER2阳性乳腺癌患者。该研究设置的高危标准为：①新辅助前不可手术早期乳腺癌：cT4，N0-3，M0或cT1-3，N2-3，M0；②新辅助前可手术早期乳腺癌：cT1-3，N0-1，M0，且新辅助治疗后腋窝淋巴结阳性（ypN1-3）。本研究共入组1635例患者，按1:1分组后予以T-DXd（n=818）或恩美曲妥珠单抗（T-DM1，n=817）辅助治疗，主要终点为无浸润性疾病生存期（IDFS），次要终点为无病生存期（DFS）、无远处复发间期（DRFI）、无脑转移间期（BMFI）、OS及安全性。
DESTINY-Breast05研究设计
该研究主要终点显示，T-DXd较T-DM1将浸润性疾病复发或死亡风险（IDFS）显著降低53%（HR 0.47，95%CI 0.34-0.66，P＜0.0001），T-DXd组的三年IDFS率为92.4%（95%CI：89.7–94.4），而T-DM1组为83.7%（95%CI：80.2–86.7），该IDFS获益结果在所有预设亚组中均保持一致。
DESTINY-Breast05研究主要终点：IDFS
该研究关键次要终点显示，T-DXd较T-DM1将疾病复发或死亡风险（DFS）显著降低了53%（HR=0.47；95%CI：0.34–0.66；P<0.0001），3年DFS率为92.3%vs 83.5%。
DESTINY-Breast05研究关键次要终点：DFS
次要终点显示，相较于T-DM1，T-DXd将远处复发风险降低51%（3年DRFI率93.9%vs 86.1%，HR=0.49；95%CI：0.34–0.71），并将脑转移风险降低36%（3年BMFI率97.6%vs 95.8%，HR=0.64；95%CI：0.35–1.17）。
DESTINY-Breast05研究次要终点：DRFI、BMFI、OS
在安全性方面，T-DXd在DESTINY-Breast05研究中的安全性特征与其已知的安全性特征一致。本次期中分析未发现新的安全性问题，长期安全性仍在持续随访中。T-DXd组和T-DM1组≥3级TEAE的发生率相近，分别为50.6%和51.9%。两组间的ILD/非感染性肺炎发生率均较低，其中T-DXd治疗组为9.6%，T-DM1治疗组为1.6%，大多数ILD/非感染性肺炎事件均为低级别，整体安全可控。
DESTINY-Breast05研究安全性
对于新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者，KATHERINE研究确立了T-DM1作为辅助治疗的标准地位，3年IDFS率显著提升至88.3%[3]。在此基础上，DESTINY-Breast05研究中T-DXd向T-DM1发起头对头挑战，在所入组的风险更高的患者群体中，突破“KATHERINE天花板”，取得了显著改善，进一步降低了53%的疾病复发或死亡风险，迈向了治愈新高度。DESTINY-Breast05研究的成功，为新辅助后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者建立了辅助治疗新标准，将改写指南。未来在临床实践中，我们要合理选择治疗方案，做到好药先用，最大化患者临床获益。
04
《肿瘤瞭望》：基于DESTINY-Breast05、DESTINY-Breast11研究的结果，未来您是否会考虑让T-DXd治疗贯穿HER2阳性乳腺癌围术期全程？若患者在新辅助阶段已接受T-DXd并获得显著缓解，术后辅助阶段是否应继续使用T-DXd以维持疗效连续性？
黄建教授：DESTINY-Breast05、DESTINY-Breast11研究都显示，在早期HER2阳性乳腺癌围术期治疗中，T-DXd较当前的标准治疗方案取得了显著获益，包括pCR率、IDFS等均获得显著改善。T-DXd的临床获益贯穿了新辅助、辅助治疗的全过程，实现了围手术期的全阶段覆盖，有望提升患者的整体临床获益。从理论上讲，若新辅助治疗证实患者对某种方案敏感、达到pCR，则应在辅助治疗阶段继续使用该方案。具体到DESTINY-Breast11研究中，T-DXd-THP新辅助治疗将pCR提升到了全新高度，继而在辅助治疗阶段应根据患者的耐药性、疗效特点等多方面因素综合考量是否继续使用含T-DXd的方案。未来，还需要更多临床研究进行深入探索，以期为患者带来更多治愈的机会。
▌参考文献：
[1]Nadia Harbeck，Shanu Modi，Lajos Pusztai，et al.291O-DESTINY-Breast11:Neoadjuvant trastuzumab deruxtecan alone(T-DXd)or followed by paclitaxel+trastuzumab+pertuzumab(T-DXd-THP)vs SOC for high-risk HER2+early breast cancer(eBC).2025 ESMO 291O.
[2]Charles E.Geyer，Yeon Hee Park，Zhi-Ming Shao，et al.LBA1-Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with high-risk human epidermal growth factor receptor 2–positive(HER2+)primary breast cancer(BC)with residual invasive disease after neoadjuvant therapy(tx):Interim analysis of DESTINY-Breast05.2025 ESMO LBA1.
[3]von Minckwitz G，Huang CS，Mano MS，et al.Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer.N Engl J Med.2019;380(7):617-628.doi:10.1056/NEJMoa1814017
黄建教授
肿瘤学博士教授博士生导师
浙江大学医学院附属第二医院常务副院长
乳腺外科学科带头人
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浙江省特级专家
《中国乳腺癌筛查与早诊早治指南》专家组成员
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委和浙江省抗癌协会乳腺癌专委会前任主委
浙江省乳腺癌筛查培训指导和质控中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中华医学会循证医学分会常委兼浙江省主委
浙江省肿瘤微环境及免疫治疗重点实验室主任
浙江省肿瘤免疫诊治新技术创新国际合作基地主任
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