编者按：HR+/HER2+早乳腺癌辅助治疗基础在于HER2靶向治疗，对于辅助内分泌治疗策略选择芳香化酶抑制剂（AI）还是他莫昔芬目前缺乏明确的高级别证据支持，在日前举行的2025年SABCS会议上，由来自意大利Genova大学圣马蒂诺综合医院的Matteo Lambertini教授作为核心讲者进行成果分享了ALTTO（BIG 2-06）研究关于HER2阳性早期乳腺癌不同内分泌治疗选择的研究结果。肿瘤瞭望特邀中国医科大学附属一院毛晓韵教授对该研究进行介绍和点评。

 

 

ALTTO（BIG 2-06）研究作为一项国际多中心Ⅲ期开放式随机临床研究，其设计围绕HER2阳性早期乳腺癌的辅助抗HER2治疗方案优化展开，该研究纳入2007年1月-2011年7月946个研究中心的8381名HER2阳性早期乳腺癌患者，旨在比较单用拉帕替尼、单用曲妥珠单抗、曲妥珠单抗序贯拉帕替尼、曲妥珠单抗联合拉帕替尼疗效。

 

研究中含2651例激素受体阳性乳腺癌患者，研究预设亚组分析按绝经状态分层，在绝经前患者中进一步比较SERM、SERM+OFS、AI±OFS。采用多变量Cox比例风险模型校正化疗时机、肿瘤分级、年龄、肿瘤大小及淋巴结状态等因素，以SERM组为参照计算校正风险比。

 

图1.研究背景

 

绝经前患者1259例（903例接受仅SERM，238例接受SERM+OFS，118例接受OFS+AI），绝经后患者1392例（1015例接受AI类药物，377例接受SERM类药物），中位随访时间为9.9年。

 

研究结果发现：AI组10年DFS率80.1%，SERM组76.5%（aHR=0.65，95%CI:0.52-0.82，P<0.001），与SERM组相比，AI组患者的局部复发率（0.9%vs 2.4%）和远处复发率（9.3%vs 12.1%）更低。

 

图2.不同辅助内分泌治疗方案的DFS、TTDR和OS

 

亚组分析显示：AI相对于SERM的DFS获益在不同年龄、绝经状态、BMI、肿瘤特征（大小、分级、淋巴结状态、ER表达水平、HER2 FISH比值）及治疗模式（抗HER2方案、化疗类型与时机）中均保持一致。

 

图3.全人群亚组分析结果

 

AI组和SERM组的10年无远处复发生存率分别为85.7%和83.1%（aHR=0.65，95%CI:0.50-0.85），10年总生存率分别为88.9%和89.1%（aHR=0.73；95%CI:0.53-1.00），两组间无统计学差异。在绝经状态的亚组分析中，研究发现绝经后患者AI组10年DFS为81.5%，SERM组为75.0%（aHR=0.65，95%CI:0.50-0.85）。绝经前患者AI+OFS组10年DFS90.0%，明显高于仅SERM组的77.6%（aHR=0.44，95%CI:0.23-0.85）。在不同ER表达水平（＜10%、10-30%、≥30%）、HER2 FISH比值（低：2-5/高：&gt;5）及肿瘤组织学分级（G1/2、G3）亚组中，AI均显示一致的DFS获益趋势。在绝经前患者，SERM组10年DFS为77.6%，SERM+OFS组77.3%，OFS+AI组90.0%。OFS+AI组较单SERM组相比显著降低复发风险（aHR=0.44，95%CI:0.23-0.85），而SERM+OFS未显示显著优势（aHR=0.87，95%CI:0.61-1.23），三组间TTDR与OS未见统计学差异。

 

图4.亚组分析——绝经前患者辅助内分泌治疗方案的DFS、TTDR和OS

 

 

在HR+/HER2+乳腺癌的传统认知中，HER2通路常被视为驱动肿瘤进展的核心，在目前临床实践中一直将抗HER2靶向治疗作为治疗重点。目前针对HR+/HER2+早期乳腺癌患者内分泌治疗，究竟该采用强化升级的方案以进一步提升疗效，还是根据个体情况适度降级以避免过度治疗，临床尚未形成共识。

 

ALTTO（BIG 2-06）研究为HR+/HER2+早期乳腺癌辅助内分泌治疗的选择提供了迄今样本量最大、随访时间最长的比较数据，具有很好临床参考价值。研究发现在这类早期患者中用AI治疗可改善患者的无病生存期和至远处复发时间，但总生存期无差异。较单用SERM类药物相比，绝经前和绝经后患者均能从AI治疗中获得无病生存期获益。

 

ALTTO（BIG 2-06）研究核心初衷是对比曲妥珠单抗联合拉帕替尼等不同抗HER2辅助治疗方案的疗效，内分泌治疗相关分析只是事后对HR+/HER2+亚组的补充探索研究，非预设的核心研究目标缺少针对内分泌治疗的专门试验设计，没有提前设定内分泌治疗相关的严格标准和分层因素等，相较于专门针对内分泌治疗的随机对照试验，其得出的关于AI与SERM疗效对比的结论，证据力度和可靠性相对较弱，后续仍需专门试验进一步验证。该研究结果支持在HR+/HER2+患者中优先考虑AI为基础的治疗，尤其对于绝经前患者AI联合OFS可能带来更大获益，但未来仍需前瞻性研究进一步验证该结论。