HER2过表达是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动因素之一[1]，也预示着潜在的NSCLC化疗耐药及更差的生存预后[2]。随着抗体偶联药物（ADC）的发展，特别是T-DXd在DESTINY-PanTumor02（DP-02）研究[3]、DESTINY-Lung01（DL-01）研究[4]等临床试验中展现出的卓越疗效，晚期NSCLC迎来了精准治疗的新选择。但目前针对性的HER2检测和判读标准尚不完善，多借鉴其他瘤种[2]，为这类患者的HER2 ADC诊疗增加了难度。为进一步优化HER2靶向治疗在NSCLC的临床应用，《肿瘤瞭望》特别邀请复旦大学附属肿瘤医院李媛教授，深入解读HER2过表达人群获益证据，并系统阐述最新共识中的HER2检测标准与判读规范，以期助力更多晚期NSCLC患者把握治疗良机，实现更佳的临床结局。
编者按：HER2过表达是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动因素之一[1]，也预示着潜在的NSCLC化疗耐药及更差的生存预后[2]。随着抗体偶联药物（ADC）的发展，特别是T-DXd在DESTINY-PanTumor02（DP-02）研究[3]、DESTINY-Lung01（DL-01）研究[4]等临床试验中展现出的卓越疗效，晚期NSCLC迎来了精准治疗的新选择。但目前针对性的HER2检测和判读标准尚不完善，多借鉴其他瘤种[2]，为这类患者的HER2 ADC诊疗增加了难度。为进一步优化HER2靶向治疗在NSCLC的临床应用，《肿瘤瞭望》特别邀请复旦大学附属肿瘤医院李媛教授，深入解读HER2过表达人群获益证据，并系统阐述最新共识中的HER2检测标准与判读规范，以期助力更多晚期NSCLC患者把握治疗良机，实现更佳的临床结局。
T-DXd拓展治疗获益边界，HER2过表达晚期患者迎来新希望
T-DXd是一种靶向HER2的新型ADC，能够精准识别并结合HER2表达阳性的肿瘤细胞，通过内吞作用将拓扑异构酶I抑制剂递送至细胞内，从而发挥强大的抗肿瘤效应。基于其在乳腺癌、胃癌等领域展现出的卓越疗效，医学界正积极探索T-DXd更广泛的治疗潜力，启动了针对泛实体瘤的系列研究。
点亮晚期泛实体瘤希望之光，HER2过表达人群获益更为显著
DP-02研究是一项全球、多中心、多队列、开放标签II期临床试验，旨在评估T-DXd在既往接受过至少一线系统治疗后进展的局部晚期、转移性或不可切除的HER2表达实体瘤患者中的疗效与安全性，包括胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和其他实体瘤。DP-02研究的主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性等[3]。
2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布了DP-02研究Part 1最终分析数据[3]，结果显示，研究者评估的整体人群确认ORR为37.5%，与既往报道相似；值得注意的是，中心实验室检测为HER2 IHC 3+的人群，有更为明显的获益，确认ORR为61.3%[3]。
△DP-02研究Part 1总人群ORR分析
（经研究者评估确认的ORR，基于中心实验室检测HER2 IHC状态分层）
在次要终点方面，整体人群的中位PFS为6.9个月，与既往报道一致；整体人群中的HER2 IHC 3+患者（中心实验室检测）的中位PFS更长，达到11.9个月[3]。整体人群的中位OS达到13.4个月，与既往报道一致；整体人群中的HER2 IHC 3+患者（中心实验室检测）的中位OS同样更长，达到21.1个月[3]。
△DP-02研究Part 1总人群PFS和OS分析
（研究者评估，基于中心实验室检测HER2 IHC状态分层）
生物标志物分析，探索HER2 ADC获益优势人群
DP-02研究为泛实体瘤患者提供了新的治疗选择；为了更精准地识别出能够从该研究中获益的优势人群，研究人员深入分析了生物标志物（HER2，BRCA1/2，PIK3CA，H/K/NRAS）与患者临床结局之间的关联性，并在2025年ESMO大会上公布了相关研究成果[5]。
结果显示，T-DXd在多个生物标志物亚组中均显示出具有临床意义的抗肿瘤活性，这与主要分析结果一致。值得注意的是，中心实验室检测为HER2 IHC 3+的患者（n=75），抗肿瘤活性最高，确认ORR为61.3%，中位PFS为11.9个月；相比较而言，HER2 IHC 2+人群（n=125）的确认ORR为28.0%，中位PFS为5.4个月。此外，针对HER2 ISH亚组分析的结果显示，HER2 ISH阳性（n=78）亚组的获益较高，研究者评估ORR为53.8%，中位PFS为9.7个月；而ISH阴性（n=145）亚组同样也有获益，研究者评估ORR为29.0%，中位PFS为5.3个月[5]。
△基于HER2状态分层的研究者评估确认ORR
总体而言，T-DXd在治疗HER2表达肿瘤方面展现出显著的临床价值，其疗效与HER2表达水平密切相关。研究数据进一步验证，HER2 IHC 3+是预测T-DXd治疗反应的最强生物标志物，这为既往接受过治疗的HER2过表达患者使用T-DXd提供了明确的临床依据。
DL-01研究出炉，为HER2过表达晚期NSCLC提供新选择
DL-01是一项多中心、开放标签、单臂、2期研究[4]，旨在评估T-DXd在HER2表达或HER2（ERBB2）突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌患者中的抗肿瘤活性和安全性。研究包括两个HER2表达（IHC3+/2+）患者队列，队列1接受每3周一次静脉注射6.4 mg/kg的T-DXd进行治疗，队列1A接受每3周一次静脉注射5.4 mg/kg的T-DXd进行治疗。主要终点是独立中心审查（ICR）确认的ORR。研究结果显示，队列1A（n=41）的患者展现出良好疗效，ICR确认ORR为34%，中位PFS为6.7个月，中位OS为11.2个月。值得注意的是，IHC 3+亚组显示出更优疗效，确认ORR为53%，中位PFS为7.5个月，中位OS为12.5个月[4]。
△DL01研究总人群和HER2亚组的确认ORR分析
△DL01研究总人群和HER2亚组的PFS分析
△DL01研究总人群和HER2亚组的OS分析
基于DP-02研究和DL01研究等关键研究证据，美国FDA于2024年批准T-DXd用于HER2 IHC 3+经治实体瘤（包括NSCLC），同年更新的《NCCN NSCLC临床实践指南》也将T-DXd纳入HER2 IHC 3+不可切除或转移性NSCLC的二线治疗推荐方案（无论既往是否接受过免疫治疗），标志着NSCLC晚期患者进入靶向治疗新时代。2025版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》对不可手术III期及IV期NSCLC的HER2过表达检测进行了III级推荐[6]，开启了中国NSCLC领域HER2靶向治疗的新格局。
精准治疗检测先行，亟需统一HER2检测与评分标准
随着T-DXd在国内外晚期NSCLC人群中临床研究结果的相继公布，以及国内外适应证的获批，T-DXd成为了全球首个针对该人群的靶向治疗药物。在此背景下，及时、准确检测HER2表达状态显得尤为重要，这有望使更多晚期NSCLC患者从靶向治疗中获益，进而改善其临床预后。此外，目前NSCLC领域尚缺乏针对性的HER2评分标准，亟需补充。为此，中国专家组特别制定了《Consensus on Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Overexpression Testing in Pan-tumor》（以下简称《共识》），为包括NSCLC在内的泛实体瘤提供了统一的检测与判读标准。
在HER2检测方面，《共识》建议[7]，对于考虑接受HER2靶向治疗的患者，应在初诊时即进行HER2检测；而对于既往未做过HER2检测的复发患者，应及时进行检测，以便选择合适的治疗方案。由于HER2表达存在空间异质性，在复发或转移灶重新活检并重复检测HER2，能更准确地评估患者的HER2状态。同时，我国《HER-2变异晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）》也明确建议[2]，应在NSCLC患者初诊、疾病进展或复发阶段常规开展HER2状态检测。
在HER2判读方面，《共识》专家组强烈建议采用四级评分体系（0至3+）对免疫组化（IHC）结果进行统一的报告与解读，这一标准为评估泛实体瘤中HER2的表达水平提供了较为客观且直观的方法，有助于医生更准确地判断患者的病情，并制定更合适的治疗方案。
△泛实体瘤HER2 IHC判读评分标准。注：†肿瘤细胞簇定义为≥5个成簇细胞
专家点评
随着DL-01研究与DP-02研究结果的相继披露，包括晚期NSCLC在内的泛实体瘤患者迎来了靶向HER2治疗的新曙光，特别是HER2过表达人群，有望从T-DXd等创新方案中拥有更为明显的生存获益。这些进展也进一步强调了HER2精准检测对于指导临床决策中的重要价值。
然而，相较于乳腺癌等瘤种，肺癌本身的形态学更具有多形性和时空异质性，也给HER2免疫组化染色的结果解读带来了更多挑战[8]。我们基于多中心协作经验，发现主要原因包括：首先，肺癌本身异质性较强，且病理医生对肺癌HER2表达的判读经验远不如乳腺癌或胃癌丰富，缺乏系统化培训；其次，检测标准执行存在主观偏差，在乳腺癌和胃癌中，部分医生可能倾向于将IHC 1+与2+之间、IHC 2+与3+之间临界病例均判读为2+，因为后续有ISH验证环节作为保障，但这种经验迁移至肺癌后，由于ADC药物临床试验中常不需ISH验证流程，可能导致IHC 2+病例过多，IHC 3+病例偏少。再次，肺癌HER2表达在不同亚型中差异显著，例如鳞癌中可能偶现强阳性（IHC 3+），但整体阳性率较低且分布不均。此外，活检标本与手术标本、原发灶与转移灶间HER2表达水平的不一致[9]，以及不同医疗机构间判读标准的差异[7]，均可能削弱检测结果的可靠性，进而影响患者的治疗机会。
为破解上述难题，建立统一、规范的HER2检测体系成为当务之急。这不仅关乎HER2靶向治疗的合理应用，更是提升患者治疗可及性、优化临床结局的重要方向。针对NSCLC等泛实体瘤，中国专家组制定的首部《Consensus on Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Overexpression Testing in Pan-tumor》定稿[7]。专家组明确推荐，应在疾病初诊、进展或复发阶段常规开展HER2状态检测，以精准识别可能从HER2 ADC治疗中获益的优势人群；此外，《共识》创新性地制定了适用于泛实体瘤（包括NSCLC）的HER2 IHC统一评分标准，为ADC类药物的规范化诊疗奠定了坚实基础。同时，我们也应强化质量控制措施，以确保HER2检测的准确性与可靠性。
展望未来，随着HER2 ADC诊疗体系的不断完善与普及，相信将有更多NSCLC患者能够跨越检测壁垒，能够拥有精准医疗带来的生存与生活质量的双重获益。
▌参考文献：
[1].李逸琪，等.中华肿瘤杂志，2025，47(01):86-93.
[2].HER-2变异晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识制定专家组等.中华肿瘤杂志，2025，47(9):830-839.
[3].Vicky Makker，et al.ESMO 2025.957P.
[4].Smit E F，et al.The Lancet Oncology，2024，25(4):439-454.
[5].Jung-Yun Lee，et al.ESMO 2025.145P.
[6].中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南.2025.
[7].Zhe Wang，et al.Consensus on Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Overexpression Testing in Pan-tumor.
[8].张坤宁，等.肿瘤研究与临床，2016，28(02):73-89.
[9].Wang H，et al.Clinical Lung Cancer，2025.
李媛教授
复旦大学附属肿瘤医院病理科
病理科主任;主任医师；博士生导师
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国抗癌协会肿瘤病理专委会常委、青委会主任委员
中国研究型医院学会病理学专业委员会常委
中华医学会病理学专委会胸部学组委
上海市临床病理质控中心胸部病理工作专家
CNAS技术评审员
靶向出击精准诊疗-肿瘤精准治疗新进展研讨会
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