编者按：非透明细胞肾癌（nccRCC）因其类型繁杂、发病率低、诊疗难度大，一直是肾癌领域的难点与挑战。传统的治疗模式常借鉴透明细胞肾癌的经验，但其疗效存在天花板，患者生存获益有限。在本期访谈中，曾浩教授系统梳理了其团队在nccRCC领域从诊断到治疗的系列探索成果。从借助AI与分子病理实现精准诊断，到通过多学科协作（MDT）重塑外科手术与局部治疗的价值，再到基于分子分型为FH缺陷型肾癌等特定亚型制定“靶免联合”的精准方案，团队将临床问题转化为科研方向，取得了显著的患者生存改善（中位OS接近60个月）。尤为重要的是，曾教授指出了未来的核心方向：nccRCC的高度异质性要求我们必须走向“个体化精准解析”，而新靶点发现与相应药物研发的滞后，则是实现真正精准医疗亟待突破的瓶颈。这篇访谈为临床医生在nccRCC的诊疗实践中提供了清晰的思路与宝贵的经验，也为我们展望肾癌精准治疗的未来提供了重要启示。

曾浩教授：我们团队自2017年起开始聚焦于非透明细胞肾癌的临床转化与研究。所有的探索都围绕临床需求展开，主要从以下四个方向进行。

 

第一，提升术前诊断精准度。目前nccRCC的术前诊断存在挑战，多数患者术后才能明确病理类型。我们的重点是探索如何通过影像学技术的优化与创新，在术前预测肾脏肿瘤可能的nccRCC亚型，从而为制定手术策略（如肾部分切除或根治性切除的范围、淋巴结清扫的必要性等）提供依据。这项工作难度较大，我们正尝试从单一亚型入手，逐步突破。

 

第二，实现病理诊断的同质化与精准化。nccRCC发病率较低，病理诊断经验相对不足。我们与病理科团队合作，在病理诊断、分子病理、基因检测及人工智能辅助诊断方面进行了深入探索。例如，针对FH缺陷型肾细胞癌，常规病理诊断准确率约70%，而通过新型分子标志物和AI模型的建立，目前诊断准确率已提升至95%以上，为后续精准治疗奠定了坚实基础。

 

第三，深化外科治疗的价值。我们通过转化研究，对外科手术在nccRCC中的应用场景进行了大样本临床实践，包括原发灶减瘤手术（CN）、可切除转移灶的切除以及不可切除转移灶的局部治疗。数据显示，接受原发灶及转移灶局部治疗的nccRCC患者，中位总生存期（OS）可接近60个月，这一数据已达到甚至部分超越了透明细胞肾癌的生存改善水平。

 

第四，探索精准的系统性治疗策略。目前nccRCC的治疗多沿用透明细胞癌方案，疗效存在局限性。我们依据不同驱动基因和病理类型，开展了一系列临床研究。其中，FH缺陷型肾细胞癌的研究率先取得突破。该亚型属于免疫“热”肿瘤，采用阿西替尼联合PD-1抑制剂的“靶免联合”方案后，转移性患者的中位OS从不足13个月延长至40个月以上，中位无进展生存期（PFS）也从不到8个月延长至近20个月。未来，我们将在国内多中心合作下，继续为不同nccRCC亚型解析其精准治疗方案。

 

曾浩教授：这确实是一个极其值得探讨且非常好的问题。在当下，尽管系统性治疗已经取得了一定程度的进展，但不得不承认其实际疗效仍然存在明显的局限性。就多数患者而言，大概在约2年的时间之后，就会出现疾病进展的情况。所以，在目前缺乏更加优质的系统治疗方案的大环境下，局部治疗所具备的价值就显得尤为突出和重要。CN的主要目标在于尽可能地减少肿瘤负荷，同时消除原发灶当中那些可能会对系统疗效产生影响的各类因子，并且还能够为患者有效地减轻局部症状。这一重要理念，无论是在当下的靶免联合时代，还是在过去的细胞因子时代，始终都是保持一致的。对于疗效相对来说明显落后于透明细胞癌的nccRCC而言，强化局部治疗就显得格外关键和必要。除此之外，nccRCC患者通常更为年轻，其中位发病年龄大约为40岁，他们对于治疗的需求十分旺盛，而且身体条件相对较好，更能够耐受积极的治疗手段。在患者的选择和管理方面，我们团队会充分依据nccRCC的亚型生物学行为来制定具有针对性的个体化策略。对于那些表现为惰性、低风险的亚型，外科策略可能会相对保守一些；而对于侵袭性较高、病灶处于可切除范围之内的肿瘤，我们会积极联合病理科、影像科、核医学科等多个科室进行多学科协作（MDT），综合运用多种先进的影像学手段对可切除病灶进行全面、细致的评估，然后再选择最为合适的手术、放疗或者微创局部治疗方法（例如冷冻、射频消融等）。与此同时，结合基因检测、转录组学分析等先进技术，为患者精心制定整合性的治疗策略，从而实现临床获益的最大化。

 

曾浩教授：以FH缺陷型或TFE3重排肾细胞癌这一具体类型为例，我们能够清晰地窥见非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）实际上具有极高的复杂性。这种复杂性体现在其病理特征、分子机制等多个方面，与常见的透明细胞肾细胞癌有着明显的区别。我们中心已经针对FH缺陷型肾癌积极开展了分子分型工作，通过一系列先进的技术和方法，至少可将其划分为三种特征显著不同的亚型。这三种亚型在基因表达、蛋白水平以及生物学行为等方面都存在着明显的差异。值得关注的是，尽管在学界普遍的认知当中，该亚型属于免疫“热”肿瘤，意味着其具有较高的免疫活性，可能对免疫治疗有较好的反应。但在我们进行分型的具体过程中，本研究仍意外地发现了免疫“荒漠”型。这种免疫“荒漠”型的肿瘤微环境中免疫细胞浸润极少，免疫反应极为低下。因此，未来的首要研究方向为“个体化精准解析”，也就是说要依据每位患者独特的分子特征来制定精细化的、具有针对性的治疗方案。因为不同患者的分子特征可能存在很大差异，只有做到个体化精准解析，才能为患者提供最适合的治疗。其次，是基于新发现推动药物研发。在分子分型的进程中，随着研究的不断深入，可能会发现新的靶点、独特的组学特征或者特殊的分子特征。然而，目前其中诸多特征还没有对应的靶向药物。这就导致即使我们明确了患者的分子特征，却无法给予有效的药物治疗。未来需要加大在药物研发方面的投入力度，包括投入更多的资金、人力和物力等。只有这样，才能确保在实现有效分型的基础上，能够为具有特定分子特征的患者寻得适配的治疗药物，这是达成真正精准医疗的关键所在，也是提高非透明细胞肾细胞癌治疗效果的重要途径。