对占全部乳腺癌50%以上的的激素受体阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌患者，内分泌治疗是疾病各阶段治疗的重要组成部分，但对进展至复发/转移性阶段的内分泌经治患者，当前基于CDK4/6抑制剂的标准治疗方案疗效和安全性仍有明显不足，需要创新治疗药物满足患者的迫切需求。近日，基于治疗内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌的III期临床研究CULMINATE-1阳性结果，国产创新CDK2/4/6i库莫西利正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，使我国患者迎来了机制有创新、疗效出色且安全性更好的全新治疗选择。《肿瘤瞭望》就此特邀天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授、河北医科大学第四医院刘运江教授，介绍库莫西利获批的循证医学证据和治疗获益，并结合临床实践现状展望库莫西利的临床价值和未来发展前景。
编者按：对占全部乳腺癌50%以上的的激素受体阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌患者，内分泌治疗是疾病各阶段治疗的重要组成部分，但对进展至复发/转移性阶段的内分泌经治患者，当前基于CDK4/6抑制剂的标准治疗方案疗效和安全性仍有明显不足，需要创新治疗药物满足患者的迫切需求。近日，基于治疗内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌的III期临床研究CULMINATE-1阳性结果，国产创新CDK2/4/6i库莫西利正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，使我国患者迎来了机制有创新、疗效出色且安全性更好的全新治疗选择。《肿瘤瞭望》就此特邀天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授、河北医科大学第四医院刘运江教授，介绍库莫西利获批的循证医学证据和治疗获益，并结合临床实践现状展望库莫西利的临床价值和未来发展前景。
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《肿瘤瞭望》：虽然CDK4/6抑制剂已在临床实践中广泛应用，但仍有部分患者受客观条件所限，仅能接受传统内分泌治疗，治疗耐药后应如何选择策略，也是临床实践中的常见课题。您能否介绍当前此类患者的治疗选择主要有哪些？在选择治疗策略时需考量哪些因素？
郝春芳教授：HR+晚期乳腺癌治疗已真正走进了多种靶向治疗快速发展的时代，在已有多种靶向药物和内分泌治疗可及的当下，应对内分泌耐药患者进行细化分层管理，例如患者在辅助治疗时主要接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗，则疾病进展后可选择CDK4/6抑制剂、氟维司群或选择性雌激素受体降解剂（SERD），并优先考虑基于内分泌治疗的联合治疗，多种基于CDK4/6抑制剂的联合治疗方案，均在临床研究中有效延长了患者生存。
但对CDK4/6抑制剂经治患者，疾病进展后的治疗挑战仍然较大，使其成为领域内研究和进展较多，成果“百花齐放”的热点课题。既往由于治疗选择有限，实践中往往会跨线使用CDK4/6抑制剂，但在发展已然成熟的CDK4/6抑制剂身后，更新更高效的药物还在不断涌现，例如国产原研CDK2/4/6i就已取得临床研究阳性结果并获批上市，有望克服CDK4/6抑制剂耐药；对检测到PAM通路突变（PIK3CA/AKT1/PTEN）、ESR1突变或BRCA突变的患者，当前也已有相应靶向治疗可用，近期欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上还报告了CDK4/6抑制剂跨线应用+PAM通路抑制剂（Gedatolisib）联合治疗的创新模式，可有效改善患者无进展生存期（PFS），但联合治疗时需注意不良反应管理，使治疗尽量实现“高效低毒”。
此外，抗体偶联药物（ADC）也有望成为疗效出色的全新选择，例如针对HER2低表达患者可使用德曲妥珠单抗，国内原研HER2 ADC也有望在不久后取得积极结果，另外已有三种TROP2 ADC在HR+晚期乳腺癌领域报告III期临床研究阳性结果，其中戈沙妥珠单抗和德达博妥单抗已在我国获批相应适应症。总而言之，当前HR+晚期乳腺癌的治疗更加“立体化”，已有多种不同方向的精准治疗选择可用，临床工作者需要结合患者疾病现状、基线特征和药物可及性做好“排兵布阵”，优选适当的治疗药物，并注意管理不同药物特征性的不良反应，助力患者实现更高质量的更长久生存。
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《肿瘤瞭望》：针对内分泌耐药HR+晚期乳腺癌，多种国产创新药近年来的表现引发了国内乃至国际学界高度关注，其中使用CDK2/4/6i库莫西利的III期CULMINATE-1研究已取得成功，也是此次库莫西利获批上市的主要依据，您能否对研究结果进行深入解读？
刘运江教授：CULMINATE-1研究是一项随机、双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估库莫西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，在内分泌治疗后进展、且接受不超过1线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性，研究期中分析结果于2024中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会首次报告，主要终点PFS（由研究者评估）达到阳性结果：库莫西利联合氟维司群的中位PFS为16.62个月，较对照组延长9.16个月，患者疾病进展或死亡风险降低64%（HR 0.36，P＜0.0001），低至0.36的风险比（HR）值是相同治疗场景下目前临床研究报告的最佳水平，提示库莫西利联合氟维司群可最大程度地降低疾病进展风险，有望为患者带来更长生存。
研究次要疗效终点中，独立评审委员会（IRC）评估的PFS获益趋势与研究者评估的PFS相似，且库莫西利+氟维司群组意向治疗人群（ITT）中的确认客观缓解率（ORR，由研究者评估）达40.21%，是目前唯一该数据报告超过40%的临床研究，较对照组的12.12%显著提高（P<0.0001），同时现有数据已呈现OS获益的明显趋势（HR 0.67）。
此外，研究PFS亚组分析数据显示，大多数亚组均可从库莫西利+氟维司群联合方案中获益，包括内脏转移（HR 0.45）、肝转移（HR 0.49）、内分泌不敏感（HR 0.39）、PR阴性（HR 0.33）、HER2低表达（HR 0.31）等传统治疗预后较差人群，提示库莫西利+氟维司群治疗获益具有“普适性”，且可优先用于疾病负担高、存在内脏危象等患者群体。
最后在安全性方面，CULMINATE-1研究中报告的治疗相关不良事件（TRAEs）多为1-2级，主要≥3级治疗期间不良事件（TEAE）为中性粒细胞降低，发生率仅为24.74%，其它≥3级TRAEs包括贫血（10.82%）、腹泻（7.22%）等，且未见因不良事件导致的治疗终止或死亡，反映出库莫西利治疗总体安全可耐受，不良事件整体可控，且骨髓抑制风险较低，体现了其作为国产创新CDK2/4/6i的独特优势。
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《肿瘤瞭望》：两位都作为分中心研究者参与了CULMINATE-1研究，请问两位对库莫西利的“第一印象”是怎样的？能否介绍一些印象深刻的病例或用药感受？
郝春芳教授：我们中心很荣幸参与了这项研究，我对研究印象最深的是库莫西利治疗的疗效出色，入组患者持续治疗时长超过3年同样大有人在，且长期用药时患者仍保持良好依从性，意味着库莫西利治疗的安全性和耐受性良好，虽然仍有部分患者在治疗早期出现骨髓抑制等明显不良反应、须下调剂量，但仍较既往治疗更为高效和安全，因此我非常期待库莫西利上市后为更多患者提供更好的治疗选择。
刘运江教授：作为CULMINATE-1研究的分中心主要研究者（PI）之一，我们中心也为研究入组了较多患者，目前仍有一部分患者可继续接受库莫西利治疗，提示其良好的疗效和安全性，我同样希望库莫西利能够在未来惠及更多HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。
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《肿瘤瞭望》：您如何评价库莫西利此次获批上市的重要意义？
郝春芳教授：库莫西利的获批首先丰富了现有CDK4/6抑制剂“家族”，同时还具有高效抑制CDK4、CDK2，而抑制CDK6作用相对较弱的独特性，不仅使抗肿瘤活性增强，还可减轻治疗不良反应以改善耐受性，因此我希望它能够在HR+/HER2-晚期乳腺癌的晚期一线及二线治疗中，联合氟维司群使用取得更多疗效数据；既往对此类患者，CDK4/6抑制剂大多在临床研究中与AI类药物联合使用，仅有瑞波西利联合氟维司群用药。而在CULMINATE-1研究中，库莫西利联合氟维司群治疗由研究者评估的中位PFS甚至尚未达到，可以期待未来交出更优秀的疗效数据，类似ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌中的跨时代意义疗效。同时，库莫西利也是全球首个获批上市的CDK2/4/6i，也可期待它未来探索治疗CDK4/6抑制剂耐药患者，或探索其它不同的联合治疗方案。
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《肿瘤瞭望》：对库莫西利的未来发展，您有哪些期待？
刘运江教授：迄今为止国内获批上市的CDK4/6抑制剂已接近10种，明年还将有多个其它CDK4/6抑制剂获批，但国产CDK4/6抑制剂相比国外研究数据仍不够成熟；作为我国自主研发的CDK2/4/6i，库莫西利也需要在乳腺癌治疗的各个阶段全面布局，获得更多数据，例如近期在ESMO年会上，由宋尔卫院士公布的CULMINATE-2研究结果即有望支持库莫西利获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。
此外，库莫西利也可扩展其它应用维度，例如可考虑用于一线经CDK4/6抑制剂治疗，且PFS超过1年的患者，库莫西利有望凭借抑制CDK2的机制优势克服耐药；而在未来，库莫西利还有望与口服SERD药物联合使用。为此，药物研发方也应当与临床研究者沟通交流，考虑开展由研究者发起的临床研究（IIT），包括真实世界研究和前瞻性研究，从而进一步扩大库莫西利在临床实践中的应用人群，惠及我国乃至全球乳腺癌患者。
郝春芳教授
医学博士、硕士生导师
天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
中国女医师协会乳腺专委会常务委员
北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会副主任委员
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会常务委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常务委员
天津市药理学会肿瘤药理专委会委员
刘运江教授
河北医科大学第四医院
博士、二级教授、博士生导师
河北省中青年突贡专家
河北省重点学科外科学（A类领先）学科带头人河北省肿瘤微环境与耐药重点实验室主任
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会副主任委员
中国健康管理协会健康科普专业委员会常务副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤整形专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中华医学会外科分会乳腺学组委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师专委会常委
河北省抗癌协会副理事长兼秘书长
河北省肿瘤防治联合会执行主席
河北省数理医学会学会会长
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