患者女，70岁，2021年10月来院就诊。

 

主诉：2006年10月左侧乳腺癌改良根治术，2021年10月复发来诊。

 

 

2006年10月行左侧乳腺癌改良根治手术。

 

术后病理：左乳腺浸润性小叶癌，II级，肿物直径1.5cm，左侧腋窝淋巴结转移（2/18）。

 

免疫组化：ER（-），PR（3+，70%），HER2（0），ki-67（30%+）。

 

术后辅助化疗：AT（紫杉醇+表柔比星）方案6周期，放疗25次，口服他莫昔芬8个月后自行停药。

 

既往史、个人史、家族史：2015年诊断白癜风，余无特殊。

 

 

2021年10月

 

影像检查：双肺多发转移瘤，较大者约1.2cm；肝内多发占位，较大者约2.4cm，穿刺病理示移性癌；未见脑实质及骨转移。

 

免疫组化：ER（强+80%），PR（-），HER2（3+），Ki-67（+45%）。

 

诊断：左乳浸润性癌改良根治术后复发pT1N1M0 IIA期→M1 IV期；原发灶ER（-）PR（+）HER2（-）；肝转移Luminal B型HER2阳性；肺转移。

 

 

2021年10月

 

一线治疗：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+白蛋白紫杉醇8周期。肺、肝转移灶部分缓解（PR），中性粒细胞减少1级，周围神经炎1级。

 

一线治疗2周期肝、肺转移灶影像变化

 

2022年5月~2024年2月

 

维持治疗：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+来曲唑。肺、肝转移灶PR。

 

一线+维持PFS 28个月。

 

2024年2月

 

随访检查：影像学示胸5右侧附件新见异常信号，考虑转移；肝转移瘤较前增大，考虑进展；头部核磁显示脑内新见多发异常强化灶，较大者约5mm，考虑转移瘤。

 

头部核磁显示脑内新见多发异常强化灶

 

2024年2月~2025年10月

 

二线治疗：德曲妥珠单抗（T-DXd）30+周期，并予地舒单抗。2周期后肝转移灶PR，肺、骨转移灶稳定，脑转移瘤减少、缩小（5x4mm→4x3mm）；6、8、12周期治疗后肝维持PR，肺、骨转移灶同前，脑转移瘤显示不清。

 

不良反应：轻度恶心，血小板减少3度。

 

二线PFS：20个月

 

2周期随访显示脑部病灶快速退缩

 

持续随访的脑转移灶疗效影像变化

 

2025年10月~今

 

三线治疗：伊尼妥单抗+吡咯替尼+长春瑞滨。

 

 

该患者在复发后原发灶与转移灶呈现异质性，一线采用双靶联合内分泌治疗，取得较好控制效果。一线及维持治疗28个月时出现脑转移，无脑转移症状，病灶较散在，故考虑全身治疗。基于DESTINY-Breast03、DESTINY-Breast12研究等前沿进展，予患者T-DXd二线治疗，不仅实现脑内转移灶快速缩瘤，也在12周期时缩小至显示不清状态，取得了长达20个月的PFS，可见新型HER2 ADC药物T-DXd有望为HER2阳性脑转移患者带来更深度、持久的生存获益。如今患者再次进展，予以大小双靶联合化疗方案，期待能够继续为患者带来稳定的疗效表现

 

 

 

脑转移是HER2阳性乳腺癌常见的复发转移灶，约有30%-50%的患者会出现相关进展^[1，2]。HER2阳性乳腺癌脑转移过去多以放疗为主，疗效不够理想；曲妥珠单抗等大分子单抗难以透过血脑屏障，无法发挥有效作用；抗HER2 TKI是常见系统治疗策略，mPFS为5.5个月~10.8个月，仍有提升空间；在生存期方面，研究显示患者自确诊中枢神经转移后患者的OS仅为1.51年，亟待开发全新治疗策略，延长患者生存[3，4]。基于DESTINY-Breast03研究，T-DXd在既往治疗≤2线患者中mPFS为37.3个月，确立了T-DXd二线治疗HER2阳性乳腺癌的标准治地位，是国内外指南一致推荐的首选方案^[5]。

 

同时，对于伴脑转移的患者而言，DESTINY-Breast03研究脑转移人群分析显示，基线脑转移患者使用T-DXd较T-DM1的mPFS显著提升，为15.0个月vs 3.0个月(HR 0.25，95%CI 0.13-0.25)；T-DXd治疗后的颅内完全缓解（CR）率达到28.6%，远优于T-DM1组的2.9%，为患者带来了显著获益^[6]。

 

DESTINY-Breast03研究基线脑转移患者PFS

 

2023年ESMO年会披露的DESTINY-Breast01、-02、-03研究脑转移人群汇总分析显示，无论是稳定性或活动性脑转移，T-DXd治疗后均可获得良好的颅内缓解。T-DXd在稳定性脑转移的ORR为45.2%，CR率为16.3%；在活动性脑转移的ORR为45.5%，CR率为15.9%[7]。

 

DESTINY-Breast01、-02、-03研究颅内ORR

 

大样本IIIb/IV期DESTINY-Breast12研究进一步证实了T-DXd在脑转移患者的疗效，对于伴脑转移的HER2阳性晚期乳腺癌，12个月PFS率为61.6%，12个月CNS PFS率为58.9%，确认的CNS ORR为71.7%。亚组分析显示，无论是稳定性脑转移还是活动性脑转移，T-DXd均有良好表现：稳定性脑转移患者12个月CNS PFS率为57.8%，确认的CNS ORR为79.2%；活动性脑转移12个月CNS PFS率为60.1%，确认的CNS ORR为62.3%[8]。

 

DESTINY-Breast12研究CNS PFS表现

 

基于此，在该患者脑转移后选择T-DXd进行治疗。患者病情取得迅速缓解，在T-DXd治疗第2周期颅内病灶即开始逐渐缩小，第12周期时患者颅内病灶已显示不清，最近一次疗效评估显示颅内病灶均消失，且病情稳定达20个月，带来了长期生存获益。

 

该患者为高龄患者，除脑转移外，还有肝、肺、骨等多发转移，且存在原发灶与转移灶病理异质性，具有多种高肿瘤负荷因素。在此背景下，患者在一线曲帕双靶治疗进展后，采用T-DXd不仅取得了病情的迅速缓解，PFS甚至长达20个月，使患者长期生存得以实现。因此，在一系列循证医学证据及临床实践病例的支持下，T-DXd是HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗优选，即使存在高肿瘤负荷，也能够为患者带来快速、深度缓解并实现长生存获益。

考虑到患者全生命周期管理，在患者二线使用T-DXd治疗进展后，仍有抗HER2 TKI药物（例如吡咯替尼、图卡替尼等）和其他靶点ADC药物（TROP-2 ADC等）可考虑应用。该患者的疾病旅程仍在继续，在T-DXd的治疗下极大延长了患者的生存，为患者争取了更多可能的治疗机会。相信随着精准诊断的持续深入和更多新药研发的拓展，HER2阳性乳腺癌患者将迎来更优化的整体治疗布局。

 

 

参考文献：

 

[1]Harbeck N，Penault-Llorca F，Cortes J，et al.Breast cancer.Nat Rev Dis Primers.2019;5(1):66.Published 2019 Sep 23.doi:10.1038/s41572-019-0111-2

 

[2]Lin NU，Amiri-Kordestani L，Palmieri D，Liewehr DJ，Steeg PS.CNS metastases in breast cancer:old challenge，new frontiers.Clin Cancer Res.2013;19(23):6404-6418.doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-0790

 

[3]Zimmer AS，Van Swearingen AED，Anders CK.HER2-positive breast cancer brain metastasis:A new and exciting landscape.Cancer Rep(Hoboken).2022;5(4):e1274.doi:10.1002/cnr2.1274

 

[4]Yan，Min et al.Pyrotinib plus capecitabine for patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases:3-year follow-up results from the phase 2 PERMEATE trial.2023 ASCO Abstract#1048

 

[5]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5

 

[6]Hurvitz SA，Kim SB，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer patients with brain metastases from the randomized DESTINY-Breast03 trial.ESMO Open.2024;9(5):102924.doi:10.1016/j.esmoop.2024.102924

 

[7]Hurvitz S.A，Modi S，Li W，et al.A pooled analysis of tRAStuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(pts)with HER2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC)with brain metastases(BMs)from DESTINYBreast(DB)-01，-02，and-03.2023 ESMO 377O.

 

[8]Harbeck N，Ciruelos E，Jerusalem G，et al.Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases:a phase 3b/4 trial.Nat Med.2024;30(12):3717-3727.doi:10.1038/s41591-024-03261-7