编者按：免疫治疗时代的到来为乳腺癌诊疗带来了新契机，但如何优化联合配伍以克服“冷肿瘤”微环境的限制，仍是临床亟待突破的痛点。关于“节拍化疗联合免疫治疗”在复发转移性乳腺癌中的创新探索，研究通过引入贝叶斯适应性随机设计巧妙解决了IIT研究资源受限的难题，并证实了相比高强度化疗，温和的节拍化疗更能保护骨髓功能与免疫微环境，从而在三阴性乳腺癌患者中实现了显著的PFS长生存获益。这不仅打破了“药物强度越高疗效越好”的传统迷思，也为未来ADC药物与免疫治疗的深度融合提供了“刚柔并济”的新思路。本期《肿瘤瞭望-乳是大咖说》特邀北京大学肿瘤医院邵彬教授及中国医学科学院肿瘤医院莫红楠教授，一同探寻这项兼具临床实战价值与转化研究深度的科研成果背后的故事与启示。

 

邵彬教授：大家好，欢迎来到《肿瘤瞭望-乳是大咖说》。本栏目始终聚焦临床热点与痛点，致力于实时更新循证医学证据，同步全球视野及临床实战经验。今天，我们非常荣幸邀请到莫红楠教授，共同探讨免疫治疗的相关话题。莫教授不仅在临床诊疗方面经验丰富，在转化研究领域也成果卓著。近期，我们关注到您发表了一项关于“节拍化疗联合免疫治疗在复发转移性乳腺癌治疗中应用”的重要研究。该研究不仅在患者生存获益上表现出色，在不良反应管理方面也展示了显著优势，可以说为免疫治疗的联合模式开创了一个极佳的范例。能否请您向广大同道分享一下，当时设计这项研究的初衷是什么？是基于怎样的背景提出了这一创新性的联合方案？

 

莫红楠教授：非常感谢邵彬老师的邀请。我们当时开展这项“节拍化疗联合免疫治疗”的临床试验，主要是基于对国际上多项大型III期临床研究结果的深度分析与反思。我们在数据中观察到一个关键现象：在与免疫治疗进行联合时，化疗药物的使用并非“越多越好”，也并非“越强越好”。高强度的传统化疗虽然杀伤力大，但往往伴随着严重的骨髓抑制毒性，这极有可能会损伤患者体内的免疫细胞，从而削弱免疫治疗的效果。基于此，我们提出了一个新的科研假设：是否可以采用具备一定免疫调节作用、同时副作用相对轻微的“节拍化疗”模式（即小剂量、连续给药）来替代高强度化疗？我们希望通过这种探索，验证节拍化疗是否能更温和地保护免疫微环境，从而与免疫治疗产生更好的协同增效作用。

 

邵彬教授：正如您刚才所强调的，节拍治疗在当前的临床实践中已得到相当广泛的应用，其优势在于不良反应高度可控且疗效不俗，许多患者因此获得了长期的生存获益；而您的这项研究在这一坚实基础上进一步联合免疫治疗，这种极具创新性的构想确实为我们带来了非常宝贵的启示。鉴于该研究在理念上的前沿性以及实施过程中的复杂性，我非常想请您深入分享一下，从项目启动之初的顶层设计到后续的具体落地执行环节，团队究竟面临了哪些棘手的困难与挑战？又是通过何种策略去协调资源、攻克这些难关的？

 

莫红楠教授：在研究启动之初，我们确实面临着巨大的挑战。考虑到这是一项研究者发起的临床研究（IIT），我们在患者资源和资金支持上无法与国际多中心的大型III期注册研究相比拟，但为了探索最佳的配伍方案，我们设计了包括单药节拍化疗、三药节拍化疗、节拍化疗联合免疫以及常规顺铂联合免疫等在内的五个试验组，如果完全按照传统的1:1等比例随机分配，所需的样本量将极其庞大，这在实际操作中很难实现。为了在有限的样本量下同时保证统计学的严谨性与科学性，我们与统计学专家进行了深入沟通，最终创新性地引入了贝叶斯适应性随机设计（Bayesian Adaptive Randomization），该方法的独特优势在于能够根据入组患者的实时疗效反馈动态调整后续入组比例，使疗效表现更佳的组别能更快纳入更多患者，从而让我们仅纳入103例患者便迅速得出了明确结论，证实了节拍化疗联合免疫组具有最佳的疾病控制率。此外，在研究执行过程中正值疫情爆发，许多患者无法按时返院治疗，面临极高的脱落风险，但得益于节拍化疗药物口服给药的便利性，加之国家当时支持长处方政策，我们为患者一次性开具两个月的药物并配合免疫药物的赠药计划，使患者能够携带药物在当地进行维持治疗，这种灵活且人性化的管理极大地减少了受试者脱落，保证了研究数据的完整性。

 

邵彬教授：确实如此，我深知您在整个试验过程中付出了巨大的心血，众所周知，研究者发起的临床研究（IIT）往往面临着入组困难、资源匮乏等重重挑战，不像企业申办的注册研究那样拥有雄厚的资金支持与完善的监测体系，这就需要研究团队投入更多的精力去协调与整合资源，特别是能在新冠疫情这样特殊的背景下，通过严谨的前期设计与团队协作取得如此优异的成果，着实令人钦佩，这些成果也赢得了业界专家的高度认可；那么，立足于当前免疫治疗的宏观背景，您认为这项研究结果究竟为现有的治疗格局带来了哪些突破性的启示？

 

莫红楠教授：我们的这项研究成果可以说为临床实践提供了一个非常重要的警示与启示，数据显示，虽然常规顺铂联合免疫与节拍化疗联合免疫在近期有效率上旗鼓相当，疾病控制率（DCR）均维持在70%左右，但在无进展生存期（PFS）这一反映长期获益的关键指标上，节拍化疗联合免疫展现出了显著优势，特别是在三阴性乳腺癌亚组中，PFS长达9个多月，这充分证明了相比于单纯追求肿瘤迅速缩小的常规高强度化疗，节拍化疗更能发挥免疫治疗的长期维持与控制效果。这一结果提示我们在免疫治疗时代，联合用药的选择并非毒性越强、杀伤力越大就越好，而应充分考量药物的安全性，尽量避免严重的骨髓抑制，优先选择那些既能减轻毒性又能发挥免疫激活作用的给药模式；此外，当前的肿瘤治疗理念正从过去粗放的“炸药式”摧毁转向精准的“导弹式”打击，例如目前备受关注的ADC类药物，它通过抗体偶联化疗药物实现精准杀伤，对患者整体免疫功能的影响较小，考虑到乳腺癌通常被视为免疫细胞浸润较少的“冷肿瘤”，这种高精度的ADC药物或许是免疫治疗更理想的合作伙伴，目前已有许多相关临床试验正在开展，我们也期待未来能有更多证据指导临床决策。

邵彬教授：刚才您的分享让我受益匪浅，尤其是关于免疫治疗的联合模式，确实值得我们进行更深层次的探讨，您提到的节拍治疗虽然强度不高，但其兼具免疫调节与血管正常化的双重机制，与免疫治疗结合后为患者带来了显著的生存获益，这为我们未来的药物搭配提供了极佳的启示；基于此，我想请您对免疫治疗未来的发展方向做一个前瞻性的分析，特别是针对目前备受关注的ADC类药物，未来是否有可能探索将其与免疫治疗进行更深度的结合？例如，ADC药物是否也可以尝试“节拍化”的给药方式？或者在三药联合、两药联合的策略上，我们该如何进一步优化以适应未来的治疗格局？希望能听听您对于这些问题的展望与见解。

莫红楠教授：您的提议非常具有前瞻性，这确实给了我很大的启发，传统上ADC药物的I期临床试验往往遵循化疗药物的研发逻辑，即通过剂量爬坡寻找最大耐受剂量（MTD），但在与免疫治疗联合时，考虑到ADC药物本身可能存在的特殊副作用（如间质性肺炎等），我们或许不必一定要追求高剂量，而是可以考虑通过调整剂量或改变给药频次，即尝试您所提到的“ADC节拍化”模式来优化联合效果，这无疑是未来值得探索的重要方向；此外，回到我们目前的节拍化疗研究，我们在实践中发现，对于乳腺癌这类免疫细胞浸润较少的“冷肿瘤”，单药节拍化疗联合免疫的效果并不理想，不足以充分激活患者的免疫系统，相比之下，三药节拍化疗方案联合免疫的效果最佳，为了进一步厘清这种获益究竟是源于三药化疗本身的强效控制，还是确实存在与免疫治疗的协同增效作用，我们目前正在开展一项前瞻性的随机对照临床试验，直接对比“三药节拍化疗”与“三药节拍化疗联合免疫”的疗效差异，目前该研究正在顺利入组中，期待未来有了初步结果后，能再次与您及各位同道汇报交流。

 

邵彬教授：非常感谢您的精彩分享。您在这方面做了非常多的工作，通过这样一个随机研究，可能对我们免疫治疗在节拍治疗中的作用，有更加清晰的阐明。也希望您这样的研究能够进一步获得更好的成果。

莫红楠教授：感谢邵彬老师，也非常荣幸能有今天的交流机会，谢谢大家。